Identifikation von klinisch relevanten epigenomischen Veränderungen in kindlichen akuten lymphoblastischen Leukämien

• Antragstellerinnen / Antragsteller: Privatdozentin Dr. Anke Katharina Bergmann; Professor Dr. Steve Hoffmann
• Fachliche Zuordnung: Kinder- und Jugendmedizin ; Bioinformatik und Theoretische Biologie
• Förderung: Förderung seit 2019
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 418080850

Lymphoblastische Leukämien gehören zu den häufigsten neoplastischen Erkrankungen im Kindesalter, die etwa 30 % der Krebserkrankungen vor dem 15. Lebensjahr ausmachen. Während die derzeitigen Behandlungen das langfristige Überleben vieler Patienten verbessert haben, besteht bei Kindern mit spezifischen genomischen Veränderungen wie Hypodiploidie oder Translokationen, die den epigenomischen Modifikator KMT2A betreffen, weiterhin eine schlechte Prognose. Selbst intensivierte Therapieschemata inklusive Stammzelltransplantationen verbessern das Ergebnis in diesen Fällen nicht wesentlich. Die molekularen Mechanismen von Leukämien im Kindesalter sind nicht ausreichend verstanden. Es hat sich gezeigt, dass epigenomische Veränderungen eine wichtige Rolle bei der Leukämogenese und bei der Entwicklung von Resistenzen gegen Therapeutika spielen. Dies gilt insbesondere für pädiatrische Leukämien mit besonders schlechter Prognose, einschließlich Philadelphia-Chromosom (Ph)/BCR/ABL1-positiver ALL und Leukämien mit KMT2A-Translokationen. Während letztere, eine Histonmethyltransferase, ein direkter Modifikator des epigenetischen Codes ist, hat sich auch das Fusionsgen BCR-ABL1 als das Epigenom beeinflussend erwiesen. Die Analyse des Epigenoms der ALL wird es uns nicht nur ermöglichen, die Pathobiologie der Erkrankung besser zu verstehen, sondern auch neue prognostische Marker zu identifizieren und die klinisch notwendigen potenziellen neuen therapeutischen Ziele zu identifizieren. Eine gründliche und vollständige epigenomische Untersuchung dieser Kinderkrebsarten mit hoher klinischer Relevanz steht noch aus. In diesem Projekt wollen wir die Epigenome von BCR/ABL1 und KMT2Ar positiven Krebsarten mit Histon-ChIP-Seqs, reduzierter Repräsentation und Ganzgenom-Bisulfit-Sequenzierung, ATAC-Seq, RNA-Seq sowie Einzelzell-RNA-Sequenzierung vollständig charakterisieren. Der umfangreiche Datensatz, der in diesem Projekt generiert wird, wird das Wissen über die molekularen Mechanismen der kindlichen Leukämien erweitern und es ermöglichen, die Besonderheiten dieser Krebsarten im Vergleich zu Leukämien von Erwachsenen zu verstehen, für die ähnliche Datensätze bereits erfolgreich gesammelt und veröffentlicht wurden.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen
• Internationaler Bezug: Niederlande, Spanien
• Mitverantwortliche: Professorin Dr. Claudia Baldus; Professor Dr. Gunnar Cario; Professorin Dr. Helene Kretzmer
• Kooperationspartner: Professor Dr. Thomas Illig; Professor Dr. Joost Martens; Dr. Iñaki Martín-Subero; Professor Dr. Denis Schewe; Dr. Hendrik G. Stunnenberg