B/T-Zell-Rezeptor und Immun-Zell-Profiling auf Einzelzellebene bei Kindern mit hohem Typ 1 Diabetes Risiko

• Antragsteller: Professor Ezio Bonifacio, Ph.D.
• Fachliche Zuordnung: Endokrinologie, Diabetologie, Metabolismus ; Kinder- und Jugendmedizin ; Rheumatologie
• Förderung: Förderung von 2019 bis 2022
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 418078457

Die ersten Lebensjahre spielen für die Entwicklung von präsymptomatischem Typ-1-Diabetes eine entscheidende Rolle. Das Auftreten von Inselautoantikörpern kennzeichnet den präsymptomatischem Typ-1-Diabetes und frühkindliche Infektionen sind für diesen Prozess bedeutend. Ein Monitoring von Neuinfektionen in der frühen Kindheit könnte durch das Tracking von im Blut befindlichen T-Zell- und B-Zell-Rezeptor-Klonotypen der Memory T- und B-Zellen erreicht werden kann. Zudem nehmen wir an, dass Infekt-bedingte lang anhaltende Veränderungen der angeborenen Immunzellen ein Mechanismus ist, durch den die Anfälligkeit für präsymptomatischen Typ-1-Diabetes erhöht wird. Wir haben Zugang zu seltenem Probenmaterial aus den ersten Lebensjahren von Kindern, die über den Zeitpunkt der Entwicklung von präsymptomatischem Typ-1-Diabetes hinaus begleitet wurden und für die detaillierte Informationen über gemeldete Infektionen vorliegen. Zudem haben wir kürzlich eine klinische Studie zur intranasalen Insulinbehandlung begonnen, die es ermöglicht, Veränderungen vor und nach der Behandlung mit intranasalem Insulin zu untersuchen. Unter Verwendung dieses Materials werden wir Einzelzell-RNAseq Analysen an relevanten Immunzellpopulationen im Alter von 6 Monaten, sowie vor und nach der Entwicklung von präsymptomatischem Typ-1-Diabetes, als auch vor und nach der intranasalen Insulinbehandlung durchführen. Das übergeordnete Ziel ist es Immunveränderungen in der frühen Kindheit ausfindig zu machen, die mit der Entwicklung von Autoimmunität, welche in der präsymptomatischen Phase des Typ-1-Diabetes beobachtet wird, einhergehen. Insbesondere wird das Projekt:1. Die Gedächtnis-T- und B-Zell-Antworten im Säuglingsalter anhand der B-und T-Zell Repertoires im Alter von 6 Monaten erkunden und Zusammenhänge zu einer späteren Entwicklung von präsymptomatischen Typ-1-Diabetes ermitteln.2. Angeborene Immun-Signaturen ermitteln, die dem Autoimmunstadium von Typ-1-Diabetes vorausgehen.3. Den Zusammenhang zwischen Veränderungen in Gedächtnis-T- und -B-Zell-Repertoires und der Entwicklung von Autoantikörpern zu untersuchen.4. Anhand des Models der intranasalen Insulinimpfung die Veränderungen in Gedächtnis-T-Zell-Repertoires und -Phänotypen nach Autoantigenexposition untersuchen und in Bezug setzen.5. Eine T-Zell-Rezeptor-‚Landkarte‘ erstellen, welche die aus (Auto-)Antigen-reaktiven Gedächtnis-T-Zellen gewonnen Informationen zusammenträgt.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen
• Mitverantwortliche: Dr. Yannick F. Fuchs; Virag Sharma, Ph.D.