Tumoraddiktion zu später p53 Inaktivierung

• Antragsteller: Professor Dr. Oleg Timofeev
• Fachliche Zuordnung: Hämatologie, Onkologie
• Förderung: Förderung von 2019 bis 2023
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 418075894

Tumorentwicklung wird durch aktivierte Onkogene und den Verlust von Tumorsuppressoren angetrieben. Während eine Abhängigkeit von Onkogenen gut etabliert ist und die Rationale für Onkogen-Inhibition als Therapieprinzip bildet, ist es weniger klar, ob Tumore auch von der Abwesenheit von Tumorsuppressoren abhängig sind. Diese Frage wurde für p53, das am häufigsten inaktivierte Tumorsuppressorgen, am intensivsten untersucht. Mausstudien mit p53-Allelen, die von Knockout zu Wildtyp umgeschaltet werden können, lieferten ersten genetischen Proof-of-concept für die therapeutische Wirksamkeit einer p53-Reaktivierung und Unterstützung für die Entwicklung von p53-reaktivierenden Wirkstoffen. Jetzt, wo erste Wirkstoffe in klinischen Studien evaluiert werden, zeigt sich, dass therapeutische Effekte vielfach durch off-Target Wirkungen erklärt werden. Es ist daher nötig, das Konzept der Abhängigkeit von einem p53-Verlust neu zu evaluieren. Ein Caveat der bisherigen Mausstudien ist, dass ausschließlich Tumore untersucht wurden, in denen der p53-Verlust die treibende Kraft bei der Tumorentwicklung darstellte. Ein früher p53-Verlust macht zusätzliche Mutationen in p53-abhängigen Signalwegen wie der Apoptose oder Seneszenz häufig unnötig. p53-Reaktivierung in dieser Situation koppelt daher die Onkogene an eine intakte Apoptose- und Seneszenz-Machinerie und führt so zur Tumorregression. Diese Studien stellen daher zwar ein gutes Modell für Tumore in Li-Fraumeni-Patienten mit inaktivierenden p53-Keimbahnmutationen dar, reflektieren aber nur ungenügend die bei sporadischen Patiententumoren häufig erst in späten Stadien der Tumorentwicklung auftretenden p53-Mutationen. Solche Tumore entwickeln sich zunächst in Gegenwart von Wildtyp-p53 und akquirieren in der Regel anderweitige Alterationen im p53-Signalweg, um funktionelles p53 zu tolerieren. Wenn solche Tumore später p53-Mutationen erwerben, könnten die präexistierenden Veränderungen im p53-Signalweg die therapeutische Effizienz einer p53-Reaktivierung einschränken. In diesem Projekt soll daher untersucht werden, ob Tumore auch von einem in späten Stadien der Tumorentwicklung auftretenden p53-Verlust abhängig werden. Die Studien werden in einem Mausmodell für Myc-induzierte Lymphome durchgeführt, bei dem p53 eine wichtige Barriere bei der Tumorentwicklung bildet. Um eine pharmakologische p53-Reaktivierung zu simulieren, wird ein Tamoxifen-reguliertes p53-Fusionsprotein genutzt, das reversibel von aktiv zu inaktiv und wieder zurück geschaltet werden kann. Lymphome mit früher und später p53-Inaktivierung werden verglichen, um zu untersuchen welchen Einfluss der Zeitpunkt der p53-Inaktivierung auf die Wirksamkeit einer p53-reaktivierenden Therapie hat. Die Ergebnisse werden in einem Mausmodell für Lungenkrebs und in humanen Tumorzellen validiert. Wir versprechen uns von diesen Studien grundlegende Erkenntnisse für oder gegen p53 als geeignetes Target für therapeutische Reaktivierungsstrategien.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen