Studien zum synthetischen Potential neuartiger Heterozyklen-bildender Zyklasen

• Antragsteller: Professor Dr. Frank Hahn
• Fachliche Zuordnung: Biologische und Biomimetische Chemie ; Organische Molekülchemie - Synthese, Charakterisierung
• Förderung: Förderung von 2018 bis 2023
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 417413045

Die Anwendung von Enzymen in der organischen Chemie besitzt großes Potential. Durch Ausnutzung typischer Enzymeigenschaften (zum Beispiel hohe Selektivität und milde Reaktionsbedingungen), können diese die aktuelle Synthesemethodologie nachhaltig bereichern. Die Charakterisierung und Weiterentwicklung neuartiger Enzymtypen zu nutzbaren Biokatalysatoren ist hierzu ein wichtiger Schritt. Eine vielversprechende aber bisher kaum erschlossene Quelle neuer Biokatalysatoren ist der Sekundärmetabolismus. Dessen Enzyme sind hochattraktiv für die chemoenzymatische Synthese, insbesondere von komplexen Naturstoffen mit pharmakologischer Relevanz. Fortschritte in diesem Bereich sind somit von großem Interesse für so unterschiedliche Gebiete wie die Organische Chemie, die Pharmakologie und die Medizin.Das Ziel dieses Projektes ist die Untersuchung und Verbesserung der synthetischen Nutzbarkeit einer kürzlich entdeckten Gruppe von Zyklasen. Diese katalysieren intramolekulare Oxa-Michael-Additionen von Hydroxyenthioaten zu chiralen, reduzierten Sauerstoffheterozyklen. Die stereoselektive Synthese dieser Substanzklasse ist eine Herausforderung, was unter anderem die volle Ausschöpfung von deren pharmakologischem Potential bisher verhindert hat. In Studien der repräsentativen Zyklase AmbDH3 aus der Ambruticin-Biosynthese konnten wir bereits eine vielversprechende Stereoselektivität und Substrattoleranz dieses Enzyms sowie eine Skalierbarkeit von dessen Reaktionen in den präparativen Maßstab zeigen. Darauf aufbauend soll durch Kombination der Enzymreaktion mit einer dynamischen kinetischen Racematspaltung beziehungsweise einer Deracemisierung von sekundären Alkoholen die Herstellung von chiralen Sauerstoffheterozyklen mit bis zu drei Stereozentren, ausgehend von achiralen Vorläufern, ermöglicht werden (Arbeitspaket 1). Im zweiten Teil des Projektes soll exemplarisch eine effiziente chemoenzymatische Totalsynthese des Pyran-tragenden Naturstoffes (-)-Centrolobin entwickelt werden, welche AmbDH3 im Schlüsselschritt nutzt (Arbeitspaket 2). Hierbei soll auch das im ersten Arbeitspaket entwickelte System Anwendung finden. Unter Ausnutzung der spezifischen Eigenschaften dieses Zyklasetyps sollen dann neuartige (-)-Centrolobin-Derivate hergestellt werden, welche mit etablierten Methoden deutlich schwieriger zugänglich wären. Diese Derivate sollen in biologischen Testungen auf ihr Wirkprofil hin untersucht werden.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen