Welche zellulären Schritte sind am Abbau von alpha-Synuklein-Aggregaten durch Rab7 beteiligt?

• Antragsteller: Professor Dr. Björn Falkenburger
• Fachliche Zuordnung: Molekulare Biologie und Physiologie von Nerven- und Gliazellen
• Förderung: Förderung von 2019 bis 2023
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 416974498

Die Parkinson-Krankheit ist gekennzeichnet durch Ablagerungen falsch gefalteter Proteine, insbesondere von alpha-Synuklein. Langfristiges Ziel unserer Arbeiten ist es, den Abbau von alpha-Synuklein-Aggregaten zu steigern und damit ein Fortschreiten der Parkinson-Krankheit im Patienten zu verhindern. Wir gehen davon aus, dass Aggregate durch Autophagie abgebaut werden, bei der Teile des Zytosols von einer Membran umschlossen werden. Diese Autophagosomen fusionieren mit Lysosomen. In Vorarbeiten konnten wir zeigen, dass der auto-lysosomale Abbau von Synuklein-Aggregaten durch Überexpression von Rab7 induziert werden kann. Neben Rab7 unterstützen auch andere Rab Proteine den Aggregat-Abbau. Rab7 ist jedoch besonders interessant, da es Effekte von PINK, Parkin und LRRK2 vermittelt. Mutationen in den Genen dieser Protein liegen familiären Parkinson-Krankheiten zugrunde. Wichtigster Effektor von Rab7 ist FYCO1 (FYVE and coiled-coiled domain containing 1).Um diese Vorarbeiten im translationalen Sinn weiterzuentwickeln, verfolgen wir zwei Ansätze. Zunächst sollen die Ergebnisse aus Zelllinien und Fruchtfliegen in Modellen validiert werden, die der Situation im Patienten näher stehen. Daher werden Rab7, FYCO1 und weitere Effektoren in Nagern untersucht, und zwar in primären neuronalen Kulturen der Maus und in einem Tiermodell, das auf der intrazerebralen Injektionen von Aggregaten beruht.In einem zweiten Ansatz wollen wir besser verstehen, wie der Abbau der Aggregate durch Rab7 funktioniert, um für die Zukunft noch bessere Interventionen zum Abbau von Synuklein-Aggregaten zu identifizieren. Rab7 interagiert mit mehreren molekularen Effektoren und beeinflusst eine Reihe zellulärer Prozesse. Um unsere Arbeiten zu konzentrieren und zu strukturieren werden wir daher primär folgende Hypothesen testen:- Für die Effizienz, mit der Synuklein-Aggregate in Neuronen abgebaut werden, ist der entscheidende Schritt die Fusion von Autophagosomen mit Lysosomen. - Kontaktstellen zwischen dem endoplasmatischen Retikulum (ER) und Autophagosomen fördern den Abbau von Aggregaten durch Übertragung von Cholesterol.Daneben sollen die Relevanz intrazellulärer Transportprozesse und die Sekretion bzw. trans-synaptische Weitergabe von Synuklein-Aggregaten untersucht werden.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen