In vitro- und in vivo-Untersuchungen zur spezifischen Rolle von NLRP3 in der Pathogenese der Fibrose bei nicht-alkoholischer Steatohepatitis

• Antragsteller: Dr. Benedikt Kaufmann
• Fachliche Zuordnung: Allgemein- und Viszeralchirurgie
• Förderung: Förderung von 2018 bis 2022
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 416742891

Die nicht-alkoholische Fettlebererkrankung (NAFLD) sowie deren progressive Form die nicht-alkoholische Steatohepatitis (NASH) zeigen weltweit eine zunehmende Prävalenz. Ursächlich hierfür ist die stetige Zunahme der an Adipositas und Diabetes mellitus erkrankten Menschen. Mit einer Latenz von mehreren Jahren kann die NASH in eine Leberfibrose sowie nachfolgend in eine Leberzirrhose übergehen und die Entstehung eines hepatozellulären Karzinoms (HCC) begünstigen. Aktuellen Daten zufolge ist die NASH einer der wichtigsten Risikofaktoren weltweit für die Entstehung eines HCCs.Der genaue Pathomechanismus, welcher dem Progress der NASH hin zur Leberfibrose und Leberzirrhose zugrunde liegt, ist bisher nur teilweise verstanden. Eine zentrale Rolle spielen hierbei entzündliche Prozesse der Leber, insbesondere durch NLRP3-Inflammasom vermittelte. In Vorarbeiten des Gastgeberlabors von Prof. Feldstein konnte in vivo und in vitro eine zentrale Bedeutung der NLRP3-Inflammasom Aktivierung für die Entstehung einer Fibrose im Rahmen der NASH gezeigt werden. Eine dauerhafte globale Aktivierung von NLRP3 führte zu ausgeprägten Entzündungsprozessen in der Leber mit Aktivierung und Transdifferenzierung der hepatischen Sternzellen (HSCs, Ito-Zellen) und collagenproduzierenden Myofibroblasten.Im vorliegenden Antrag wird die Hypothese der Aktivierung von HSCs der Leber durch NLRP3 als zugrunde liegender Signalweg der fibrotischen Umbauprozesse im Rahmen einer NASH postuliert. Mittels gewebsspezifischer NLRP3 Knockin- und Knockout-Mausmodellen sowie in vitro Versuchen soll als primäres Ziel dieser Forschungsarbeit der Mechanismus der NLRP3 vermittelten HSC-Aktivierung und Fibrogenese bei NASH identifiziert werden. Die gewonnenen Ergebnisse aus den Forschungsarbeiten dieses Antrags könnten wichtige Erkenntnisse für das Verständnis der Entstehung von Fibrose bei NASH-Patienten und mögliche Ansätze für medikamentöse Behandlungskonzepte liefern.

• DFG-Verfahren: Forschungsstipendien
• Internationaler Bezug: USA
• Gastgeber: Professor Dr. Ariel E. Feldstein