Der pathogenetische Effekt der LRRK2-G2019S Mutation: Störung neuronaler Autophagie in der Pathogenese der Parkinson-Krankheit

• Antragsteller: Dr. Clemens-Alexander Böcker
• Fachliche Zuordnung: Molekulare und zelluläre Neurologie und Neuropathologie
• Förderung: Förderung von 2018 bis 2021
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 416540216

Die G2019S Mutation der leucine-rich repeat kinase 2 (LRRK2) ist die häufigste genetische Ursache von sporadischen und familiären Formen der Parkinson-Krankheit. Die pathogenetische Rolle von LRRK2-G2019S in der Entstehung der Parkinson-Krankheit ist jedoch unklar. Es ist bekannt, dass LRRK2-G2019S zu einer Störung neuronaler Autophagie führt, aber der zugrundeliegende Pathomechanismus ist nicht geklärt. Autophagie ist ein essentieller zellulärer Prozess für die Degradation und das Recycling von alten Organellen und aggregierten Proteinen. Autophagie besitzt in Nervenzellen eine besonders große Bedeutung. Hemmung von Autophagie in sonst gesunden Mäusen induziert Neurodegeneration. Autophagosomen werden an der distalen Spitze des Axons gebildet und retrograd in Richtung Zellsoma transportiert, wobei sie en-route mit Lysosomen verschmelzen. Axonaler Transport ist damit essentiell für den effizienten Abbau von Autophagosomen in Nervenzellen. Es ist bekannt, dass die G2019S Mutation zu einem beeinträchtigten Abbau von Autophagosomen führt. Dieser Effekt wird möglicherweise durch Störung des axonalen Transports von Autophagosomen vermittelt. Das vorgestellte Projekt verwendet humane, von induzierten pluripotenten Stammzellen abgeleitete Nervenzellen mit der G2019S Mutation, um zu untersuchen durch welchen Mechanismus die G2019S Mutation axonalen Transport von Autophagosomen behindert und ob defekter Transport den Abbau von Autophagosomen und deren Fracht beeinträchtigt.

• DFG-Verfahren: Forschungsstipendien
• Internationaler Bezug: USA
• Gastgeberin: Professorin Dr. Erika L. F. Holzbaur