3D-Druck von Permeationsmembranen für biorelevante Permeationsuntersuchungen in einem künstlichen Dünndarmmodell
Zusammenfassung der Projektergebnisse
Ziel des Projektes war die Herstellung von dreidimensionalen Permeationsmembranen und die Entwicklung eines künstlichen Dünndarmmodells für biorelevante Permeationsuntersuchungen. Es wurden drei Ansätze für die Herstellung der Membranen untersucht. Der erste Ansatz sah die Entwicklung eines Immersionspräzipitationsverfahren während des 3D-Drucks in einem 3D-Micro-Extrusion-Druckers vor. Dazu wurden Polyvinylidendifluorid (PVDF) und Polycarbonat in verschiedenen Lösungsmitteln gelöst und Druckversuche durchgeführt. Eine systematische Untersuchung des geräte- und formulierungsbedingten Versuchsraumes blieb erfolglos. Es konnten keine Objekte ausreichender Qualität mit diesem Verfahren hergestellt werden. Als Hauptprobleme wurden eine zu langsame, unvollständige oder zu schnelle Präzipitation gefunden. Es war nicht möglich, Einstellungen zu identifizieren, die einen guten 3D-Druck gewährleisten. In einem zweiten Ansatz wurde untersucht, ob Membranen in einem Eintauchverfahren mittels Immersionspräzipitation hergestellt werden können. Für die Herstellung der Negativformen wurden unterschiedliche Materialien verwendet und zu dreidimensionalen Formen verdruckt. Diese wurden in unterschiedliche Polymer-Lösungsmittelmischungen getaucht und anschließend in Nicht-Lösemittel eingebracht um eine kontrollierte Präzipitation auszulösen. Der Polymergehalt, die Lösungsmittel, die Temperatur des Nicht-Lösemittels, die Zusammensetzung des Nicht-Lösemittels und die Zugabe von Lecithin auf die Präzipitation der Membranen wurde intensiv untersucht. Auch nach diesem Verfahren konnten keine homogenen Membranen hergestellt werden, da sich Dampfdruck und Oberflächenspannung mit dem Krümmungsradius zu stark änderten und es zu der Ausbildung von Membranen mit unterschiedlichen Schichtdicken gekommen ist. Die thermische Formung kommerzieller Membranen wurde im dritten Ansatz untersucht entwickelt. Dazu wurde ein Aufbau entwickelt, mit dem es möglich war, Membranen mit einer um bis zu 60 % vergrößerten Oberfläche herzustellen. Die Membranen wurden mittels Stickstoffadsorption und Rasterelektronenmikroskopie charakterisiert. Permeationsversuche mit drei unterschiedlichen Wirkstoffen wurden durchgeführt. Alle Wirkstoffe zeigten bei zunehmender Oberflächenvergrößerung der Membranen eine geringere Zunahme der Permeation als theoretisch angenommen. Das Ausmaß der Permeationszunahme hing dabei stark vom logD-Wert der eingesetzten Wirkstoffe ab. Je größer der logD Wert, und je größer die externe Membranoberfläche, desto geringer war die Zunahme von Papp. Um Messfehler auszuschließen wurden weitere Versuche durchgeführt und die Ergebnisse bestätigt. Der Einfluss des logD-Wertes auf die Permeation legt nahe, dass es während der Permeation zu Sorptionsvorgängen an die PVDF-Membran kommt und sich damit das Sorptionsverhalten mit dem Ausmaß der Membranvergrößerung ändert. Die im Projekt zur Membrancharakterisierung verwendeten Methoden haben jedoch keine eindeutigen Hinweise auf relevante Änderungen der inneren Oberfläche der Membranen gefunden. In bisherigen Arbeiten wurde der Einfluss des Membranmaterials als vernachlässigbar angenommen. Dieses Projekt hat Hinweise darauf geliefert, dass das Membranmaterial einen ausgeprägten, nicht zu vernachlässigenden Einfluss auf das Permeationsverhalten hat und berücksichtigt werden muss. Aufgrund der zeitlichen Verzögerung von 6 Monaten durch die nicht erfolgreichen Ansätze konnte die Entwicklung eines artifiziellen Dünndarmmodells nicht mehr im Projekt realisiert werden. In einem Folgeprojekt, welches am gastgebenden Institut durchgeführt wird, werden weitere analytische Technologien verwendet und mehr Wirkstoffe für Permeationsversuche herangezogen, um den Einfluss der modifizierten Membranen auf die Permeation verschiedener Wirkstoffe zu identifizieren und zu charakterisieren.
