Das Zusammenspiel von Glutamin-Stoffwechsel und Epigenetik reguliert Prostatakrebs-Stammzellpopulationen und Tumor-Radioresistenz

• Antragstellerinnen / Antragsteller: Professorin Dr. Anna Dubrovska; Jovan Mircetic, Ph.D.; Professor Ben Wielockx, Ph.D.
• Fachliche Zuordnung: Nuklearmedizin, Strahlentherapie, Strahlenbiologie ; Hämatologie, Onkologie ; Reproduktionsmedizin, Urologie
• Förderung: Förderung seit 2018
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 416001651

Prostatakrebs ist eine der häufigsten Ursachen für krebsbedingte Todesfälle in der männlichen Bevölkerung weltweit und die dritthäufigste Ursache für krebsbedingte Todesfälle bei Männern in Deutschland. Prostatakrebspatienten, bei denen eine Hochrisikoerkrankung diagnostiziert wird, haben ein erhöhtes Risiko, unheilbare Metastasen zu entwickeln. Die Strahlentherapie ist eine der wichtigsten Säulen der kurativen Behandlung von Prostatakrebs. Die lokale Tumorkontrolle wird jedoch häufig durch die Radioresistenz des Tumors beeinträchtigt. Die lokale Tumorkontrolle nach einer fraktionierten Strahlentherapie hängt von der Anzahl der Krebsstammzellen (CSCs) vor der Behandlung und deren intrinsischer Radioresistenz ab. Wir haben gezeigt, dass Prostatakrebszellen durch Glutamin-Entzug, der zu DNA-Schäden und oxidativem Stress führt, radiosensibilisiert werden können. Das durch Glutaminolyse erzeugte α-KG ist ein entscheidender Kofaktor für epigenetische Enzyme wie JMJC-haltige Histondemethylasen und DNA-Demethylasen sowie für Hypoxie-induzierbare Faktor (HIF)-Prolylhydroxylasen (PHDs), die für die HIFα-Hydroxylierung und den anschließenden Degradation wichtig sind. Wir fanden heraus, dass der Abbau von Glutamin das Histon-Methylierungsprofil von Prostatakrebszellen dereguliert und zu einer Abschwächung von CSCs in vitro und in vivo führt. Wir fanden auch ein Zusammenspiel zwischen dem Glutamin-Stoffwechsel, hypoxischen Signalen und CSC-bezogenen Stoffwechselwegen. Darüber hinaus sind hohe Glutaminkonzentrationen im Blutplasma von Prostatakrebspatienten signifikant mit einer kürzeren Verdopplungszeit des prostataspezifischen Antigens (PSA) verbunden. Wir fanden auch einen signifikanten Zusammenhang zwischen der Expression von GLS- und MYC-Genen, zwei wichtigen Regulatoren des Glutaminstoffwechsels, und dem progressionsfreien Überleben bei Prostatakrebspatienten, die mit Strahlentherapie behandelt wurden. Diese Studie hat zum Ziel: (i) die Verbindungen zwischen dem Glutaminstoffwechsel und Prostatakrebsstammzellen (CSC) zu validieren und potenzielle epigenetische Signalvermittler, die eine Brücke zwischen Glutaminolyse und Stammzellen bilden, umfassend zu analysieren; (ii) die Rolle der wechselseitigen Regulierung des Glutaminstoffwechsels und der Hypoxie-induzierbaren Signalübertragung für die Aufrechterhaltung von CSC zu entschlüsseln; (iii) die Rolle ausgewählter Regulatoren und Effektoren des Glutaminstoffwechsels für das Wachstum und die Radioresistenz von Prostatakrebs in vivo zu validieren und (iv) die klinische Relevanz der identifizierten metabolischen und epigenetischen Regulatoren zu analysieren. Somit bietet unsere Studie eine ausführliche Charakterisierung der molekularen Mechanismen, die die Interaktion zwischen dem Glutaminstoffwechsel, epigenetischen Modulatoren und CSC-Populationen vermitteln, und könnte Mechanismen der Tumorresistenz aufdecken sowie neue prognostische Biomarker und therapeutische Ziele für Prostatakrebs identifizieren.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen