LRRRK2 als Target zur Behandlung der Parkinson-Krankheit

• Antragsteller: Professor Dr. Thomas Gasser; Professor Dr. Jared Sterneckert
• Fachliche Zuordnung: Molekulare und zelluläre Neurologie und Neuropathologie ; Molekulare Biologie und Physiologie von Nerven- und Gliazellen
• Förderung: Förderung von 2018 bis 2023
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 414868630

Kleine Moleküle, die LRRK2 hemmen, sind vielversprechende neue Medikamentenkandidaten zum Schutz von Neuronen vor der Parkinson-Krankheit (PD). PD ist jedoch eine heterogene neurodegenerative Erkrankung, die aus mehreren Subtypen besteht, deren Symptome und Progression bei Patienten stark voneinander abweichen, so dass es in klinischen Studien sehr schwierig ist, ein wirksames Medikament zu identifizieren. Daher sind validierte Biomarker für die subgruppenspezifische Pathogenese und das Target-Engagement für die erfolgreiche klinische Prüfung von PD-Medikamenten, einschließlich LRRK2-Inhibitoren, unerlässlich. Um diese Biomarker zu identifizieren, ist es zunächst notwendig, den Mechanismus zu verstehen, mit dem LRRK2 die Neurodegeneration beeinflusst. Unter Verwendung von Neuronen, die von induzierten pluripotenten Stammzellen (iPSCs) von Patienten mit mutiertem LRRK2 und einer isogenen mutationskorrigierter Kontrollgruppe differenziert wurden, haben wir einen der ersten robusten neurodegenerativen Phänotypen mit axonalem Transport entwickelt, der durch die Behandlung mit LRRK2-Inhibitoren vollständig gerettet wird. Unter Nutzung von quantitativer Phospho-Proteomik konnten wir feststellen, dass die LRRK2-Aktivität mit einer erhöhten Phosphorylierung von Mikrotubuli-assoziierten Proteinen (MAPs) einhergeht, was zu einer Störung des Zytoskeletts führt und eine axonale Degeneration verursacht. Es ist wahrscheinlich, dass diese Veränderungen indirekt sind, da LRRK2 auf sehr niedrigem Niveau exprimiert wird und viele Kinasen dafür bekannt sind, die MAP-Phosphorylierung zu vermitteln. Rab-Proteine werden von LRRK2 direkt phosphoryliert und mit dem axonalen Transport in Verbindung gebracht, was sie zu guten Biomarkern für das Target-Engagement macht. Hier schlagen wir vor: (1) Identifizierung der spezifischen Phospho-Rab(s), die axonale Phänotypen und unkontrollierte Phosphorylierung von MAPs in Neuronen mit LRRK2 G2019S vermitteln, (2) Bewertung von Phospho-Rab und Phospho-MAPs als mögliche Biomarker für das Target-Engagement von LRRK2-Inhibitoren in iPSCs-abgeleiteten Neuronen, (3) Validierung der jeweils potentiellen Biomarker für das LRRK2-Target-Engagement unter Verwendung von Proben aus Patientenkohorten und (4) Verwendung von iPSC-basierten Modellen der idiopathischen PD (iPD), die durch gemeinsame LRRK2-Risikopolymorphismen geschichtet sind, um festzustellen, ob LRRK2-Inhibitoren auch bei iPD-Patienten wirksam sein könnten. Da wir vorschlagen, uns auf Substanzen zu konzentrieren, die in klinischen Studien der Phase I getestet werden, argumentieren wir, dass unser Antrag einen direkten Einfluss auf die Struktur der klinischen Studien haben wird, was zu dem ersten zugelassenen Medikament führen könnte, welches wirksam gegen die PD-Pathogenese schützt.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen