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Projekt
Untersuchungen zur Entstehung des peripheren γδ T-Zell-Rezeptor-Repertoires
Antragsteller
Professor Dr. Immo Prinz
Fachliche Zuordnung
Immunologie
Förderung
Förderung seit 2018
Projektkennung
Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 395236335
Ausgehend von der Frage, wie periphere Signale das T-Zell-Rezeptor (TCR)-Repertoire von γδ-T-Zellen formen, zielt dieses Teilprojekt der FOR 2799 darauf ab, zwei wichtige Fragen auf diesem Gebiet zu beantworten, nämlich: Was sind die kognitiven Liganden von γδ TCR und welche Rolle spielen γδ T-Zellen während einer Immunantwort?Abgesehen von einer großen Population angeborener menschlicher γδ-T-Zellen, die alle einen ähnlichen, wenig varianten Vγ9Vδ2-TCR tragen und alle an die gleichen Butyrophilin-Moleküle binden, verwenden andere menschliche γδ-T-Zellen typischerweise ein sehr vielfältiges TCR-Repertoire aus Vδ1- oder Vδ3-Ketten, die sich mit sechs variablen Vγ-Ketten paaren. Der Pool an einzigartigen TCRs unter diesen adaptiveren Klonen ist sehr groß und wird nur selten zwischen Individuen geteilt. Es wurde die Hypothese aufgestellt, dass ihre sehr diversen TCRs den B-Zell-Rezeptoren ähnlich sind und zufällig an Oberflächenantigene binden. In den letzten Jahren wurde jedoch gezeigt, dass eine Reihe von einzigartigen Vδ1- oder Vδ3-TCRs an den Haupthistokompatibilitätskomplex (MHC) oder MHC-verwandte Proteine binden. In der ersten Förderperiode der FOR 2799 untersuchten wir das Antigen, das von einem Satz CMV-reaktiver humaner γδ TCR erkannt wird. Wir konnten einen Vγ3Vδ1 TCR (bezeichnet als TCR04) identifizieren, der spezifisch gegen eine B-Zell-Lymphom-Zelllinie reaktiv war. Die Färbung der Lymphomzellen mit löslichen Versionen von TCR04 und ein anschließendes genomweites CRISPR/Cas9-Knock-out-Screening führten zur Identifizierung von HLA-DR (MHC II) als kognitives Antigen für TCR04. In der kommenden Förderperiode werden wir nun die zugrundeliegenden molekularen Determinanten der HLA-DR-Erkennung durch TCR04 und ähnliche verwandte γδ-TCR weiter bestimmen. Darüber hinaus werden wir neue Technologien einsetzen, um den Verlauf der adaptiven γδ T-Zell-Antworten auf virale Infektionen durch gleichzeitige Einzelzell-RNA-Sequenzierung und Einzelzell-TCR-Sequenzierung zu verfolgen. Schließlich planen wir, weitere relevante Antigene zu identifizieren, die adaptive γδ T-Zellen aktivieren. Dieser Antrag ist Teil der DFG-Forschergruppe FOR 2799 "Receiving and Translating Signals via the γδ T Cell Receptor" und auf die Zusammenarbeit mit allen anderen Projekten des Netzwerks ausgelegt.
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