Alte Bekannte auf neuen Wegen – experimentelle Strategien zur Verminderung von Nebenwirkungen einer Glukokortikoid-Therapie bei Ulzerativer Colitis

• Antragstellerin: Dr. Sybille Dorothee Reichardt
• Fachliche Zuordnung: Gastroenterologie ; Immunologie
• Förderung: Förderung seit 2018
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 411545817

Ulzerative Colitis ist eine moderne Zivilisationskrankheit mit steigender Inzidenz, die mit einem erhöhten Risiko zur Entwicklung eines Kolorektalkarzinoms einhergeht. Nach wie vor werden Glukokortikoide (GC) ungeachtet ihrer Nebenwirkungen weitverbreitet zur Therapie dieser Erkrankung eingesetzt. Eine gezielte Verabreichung der GC an den Ort der Entzündung sowie die Entwicklung von Derivaten mit erhöhter Selektivität stellen mögliche Ansätze dar, diese Therapie zu verbessern. Im vorangegangenen Projekt konnten wir zeigen, dass GC die Entzündung über ihre Wirkung auf die Epithelzellen des Colons steuern und dadurch indirekt die Tumorgenese beeinflussen. Aufgrund ihrer leichten Erreichbarkeit sind diese Zellen für eine lokale Applikation von GC geeignet. Wir planen daher die Wirkung rektal verabreichter und in Nanopartikeln verpackter GC auf eine DSS-induzierte Colitis und die assoziierte Tumorgenese zu untersuchen und so das Potential einer Reduktion von Nebenwirkungen im Vergleich zu Budesonid abzuschätzen. Darüber planen wir GRdim Mäuse zu untersuchen, bei denen GC auf molekularer Ebene nur noch einen Teil ihrer Wirkung entfalten können. Erste Vorversuche zeigten ein schnelleres Abklingen der Entzündung und eine verminderte Tumorrate in diesen Mäusen. Diese Versuche sollen durch eine genomweite Expressionsanalyse mittels RNA-seq erweitert werden. Außerdem soll das genetische Modell mit der therapeutischen Anwendung zweier klinisch relevanter GC-Mimetika verglichen werden. Weiterführende mechanistische Untersuchungen sollen anschließend in einem 3D in vitro Modell durchgeführt werden. Hierzu werden wir Organoide aus der Mukosa des Colons von GRdim Mäusen herstellen und in einem in vitro Entzündungsmodell verschiedene zelluläre Eigenschaften untersuchen. Um Einblicke in die Wechselwirkungen des Epithels mit Immunzellen zu gewinnen werden wir Organoide aus der Mukosa sowie Tumoren mit Makrophagen kokultivieren und mittels konventioneller und bildgebender Durchflusszytometrie Veränderungen beider Zellpopulationen und der daran beteiligten Signalwege analysieren. Zusammengenommen sollen die experimentellen Ansätze neue Wege aufzeigen, um entzündliche Darmerkrankungen auch beim Menschen in Zukunft nebenwirkungsärmer behandeln zu können.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen