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Projekt
Ursachen und Konsequenzen veränderter Glutamatsignale nach metabolischem Stress
Antragsteller
Professor Dr. Christian Henneberger
Fachliche Zuordnung
Molekulare Biologie und Physiologie von Nerven- und Gliazellen
Förderung
Förderung seit 2018
Projektkennung
Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 394431587
Die Beeinträchtigung oder das Versagen der extrazellulären Glutamathomöostase ist ein zentraler Schritt in der Pathophysiologie der Ischämie im Hirn, da sie zu einer übermäßigen zellulären Erregung und damit zu Exzitotoxizität führt. Beim Schlaganfall wird beispielsweise angenommen, dass die Akkumulation und vermehrte Freisetzung von Glutamat in den extrasynaptischen Raum und seine exzitotoxische Wirkung über extrasynaptische N-Methyl-D-Aspartat-Rezeptoren ein Hauptmechanismus sind, der zu Zellschädigung und Zelltod führt. Unvollständig geklärt sind jedoch die Abfolge der Ereignisse und die spezifischen Mechanismen, die zu einer gestörten Glutamathomöostase führen, der Zusammenhang zwischen Dauer und Schwere des akuten metabolischen Stresses und den aktivierten Mechanismen und den funktionellen Veränderungen der extrazellulären Glutamathomöostase. In den letzten zwei Jahren der 1. Förderperiode haben wir festgestellt, dass akuter metabolischer Stress je nach Schweregrad zwei qualitativ unterschiedliche Folgen hat. Während schwerer metabolischer Stress zu einem vorübergehenden Anstieg von extrazellulärem Glutamat und einer dauerhaften Unterdrückung postsynaptischer Antworten führt, hat moderater metabolischer Stress eine anhaltende Zunahme von synaptisch getriebenen extrazellulären Glutamattransienten und der synaptischen Übertragung zur Folge. Wir schlagen vor, die zugrunde liegenden Mechanismen und ihre funktionelle Bedeutung zu erforschen. Es wird drei Hauptthemen geben: 1) zelluläre und subzelluläre Spezifität der fehlregulierten extrazellulären Glutamatsignale, 2) Mechanismen der Fehlregulation der Glutamathomöostase und 3) die wechselseitige Abhängigkeit der Glutamat-Fehlregulation und ischämischer Langzeitpotenzierung in vitro und in vivo. Durch die Erforschung dieser Themen werden wir neue Ursachen und Konsequenzen der veränderten Glutamathomöostase während und nach akutem metabolischem Stress und bei Ischämie aufdecken.
DFG-Verfahren
Forschungsgruppen
