Die Rolle von sialyl Lewis A während transepithelialer Migration neutrophiler Leukozyten in chronisch-entzündlichen Darmerkrankungen

• Antragsteller: Dr. Matthias Kelm
• Fachliche Zuordnung: Allgemein- und Viszeralchirurgie
• Förderung: Förderung von 2018 bis 2019
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 410855404

Die Pathophysiologie chronisch-entzündlicher Darmerkrankungen (CED) wie Colitis Ulcerosa ist bislang nicht vollständig verstanden, sodass CED trotz wissenschaftlicher Fortschritte und der Entwicklung neuer Medikamente nach wie vor eine große therapeutische Herausforderung darstellen. Eine Heilung ist bislang nicht möglich und Patienten haben oft einen langen und schwerwiegenden Krankheitsverlauf. Mehrere Faktoren tragen zur Krankheitsentwicklung bei, wobei derzeit eine dysregulierte Immunantwort und eine Schädigung der intestinalen Barriere im Mittelpunkt stehen. Während Ursache und Abfolge der Barrierestörung bislang unklar sind, sind klinische Symptomatik und Verlauf eindeutig assoziiert mit einer dysregulierten Immunantwort und dem damit einhergehenden massiven Einstrom neutrophiler Leukozyten in die intestinale Mukosa. Neutrophile Leukozyten sind dabei auf der einen Seite essentiell zur Pathogenbekämpfung, ein dysregulierter Einstrom jener führt jedoch zur Schädigung der Darmmukosa und zu den entsprechenden klinischen Beschwerden. Diese intestinale transepitheliale Migration neutrophiler Leukozyten von basal nach apikal/luminal verläuft in multiplen Schritten und wird von Protein- und Glykaninteraktionen genauestens reguliert. Proteininteraktionen werden dabei durch Glykosylierung gesteuert, wobei spezielle Glykane in der Vermittlung immunologischer Zellfunktionen eine Sonderrolle spielen. Neue Studien deuten in diesem Zusammenhang auf eine besondere Bedeutung des epithelialen Glykans sialyl Lewis A (sLea) hin, da eine Antikörper-assoziierte Bindung von sLea in vitro und in vivo zu einer Hemmung der neutrophilen Leukozytenmigration und einer Regeneration der Epithelbarriere führt. Die signifikante Expression von sLea, welches an das apikale Glykoprotein CD44v6 bindet, in entzündeter Darmmukosa von CED-Patienten weist darüber hinaus auf eine entscheidende Bedeutung dieses Glykans im Krankheitsprozess hin. Basierend auf diesen initialen Ergebnissen und dem eindeutigen Zusammenhang zwischen intestinaler mukosaler Leukozyteninfiltration und klinischer Symptomatik wollen wir die Rolle von sLea während der transepithelialen Migration neutrophiler Leukozyten in entzündeter Darmmukosa genauer untersuchen. Ziel ist es, ein besseres Verständnis über chronisch-entzündliche Darmerkrankungen zu erlangen um somit neue Mechanismen und Therapieansätze erforschen zu können.

• DFG-Verfahren: Forschungsstipendien
• Internationaler Bezug: USA
• Gastgeber: Professor Charles Parkos, Ph.D.