Pharmacokinetik-Modellierung in steatotischen Leben (SteaPKMod)

• Antragstellerinnen / Antragsteller: Professorin Dr. Uta Dahmen; Dr. Lars Ole Schwen
• Fachliche Zuordnung: Pharmakologie ; Bioinformatik und Theoretische Biologie
• Förderung: Förderung von 2019 bis 2023
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 410848700

*Herausforderung* Lebererkrankungen stören die Stoffwechsel- und Entgiftungsfunktion der Leber, und erschweren damit die adäquate Dosierung von Medikamenten. Metabolisch aktive Zellen und Auswirkungen der Erkrankung sind auf physiologisch unterschiedlichen räumlichen Skalen heterogen in der Leber verteilt: inhomogen auf der Organebene und zoniert auf der Ebene der Lobuli, der kleinsten Funktionseinheiten der Leber. Der Stoffwechsel ist am stärksten beeinträchtigt, wenn metabolisch aktive Regionen gleichzeitig von einer Erkrankung betroffen sind.Aktuelle Pharmacokinetik-(PK-)Modelle berücksichtigen Lebererkrankungen nur in kumulativer Form, ohne die inhomogene räumliche Verteilung reduzierter metabolischer Aktivität einzubeziehen. Damit fehlt diesen Modellen eine wesentliche Voraussetzung, um die Bedeutung der heterogenen räumlichen Verteilung der erkrankten Zellen für die PK zu untersuchen. Dies ist unabdingbar, um den Einfluss zonierter Erkrankungen oder einer Parenchymreduktion bei Leberresektion abzuschätzen.*Ziel* Wir werden ein mathematisches PK-Modell entwickeln und validieren zur individualisierten Dosierungsoptimierung und Diagnoseunterstützung bei zonierten und heterogen verteilten Lebererkrankungen wie der Steatose.Dieses Modell wird erstmalig das Wechselspiel der räumlich inhomogenen Verteilung von stoffwechselaktiven und erkrankten Zellen berücksichtigen und somit PK-Simulationen mit bisher unerreichter Genauigkeit ermöglichen. Daneben bildet es die Grundlage für künftige klinische Anwendungen in Entscheidungsunterstützung und Risikobewertung, z. B. die Vorhersage der Restfunktion nach Resektion.*Ansatz* Wir werden die PK zweier Beispielsubstanzen untersuchen, die von klinisch relevanten Cytochrom-P450-Enzymen metabolisiert werden. Die PK-Daten werden an normalen Mäusen und solchen mit alkoholischer und nicht-alkoholischer Fettleber erhoben, zwei häufigen, gut charakterisierten Krankheitsbildern mit verschiedener Zonierung. Basierend auf unserer Machbarkeitsstudie [DOI 10.1016/j.compbiomed.2016.04.004] werden wir Zonierung und Heterogenität von Fettverteilung und Enzymbesatz quantifizieren.Für das mathematische Modell aus gewöhnlichen und partiellen Differentialgleichungen werden wir eine mechanistische Repräsentation entwickeln, wie die Steatose den zellulären Stoffwechsel beeinflusst, z. B. über veränderte zelluläre Eigenschaften, sinusoidale Morphologie und Hämodynamik auf den relevanten räumlichen Skalen. Zugeschnitten auf die räumlich mehrskalige Struktur des Gesamtmodells werden wir substanzabhängige PK-Modelle implementieren. Nach erfolgreicher Validierung der Modellvorhersagen werden wir die Simulationen zur Dosierungsoptimierung einsetzen, sowie zur Diagnoseunterstützung, indem wir aus geänderter PK auf die zugrundeliegenden zonalen Änderungen rückschließen.Mit dieser vorklinischen Machbarkeitsstudie werden wir zeigen, dass dieser Ansatz prinzipiell für die individualisierte Therapieplanung einsetzbar ist.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen