Einfluss der Transforming-Growth-Factor-b1-induzierten epithelial-mesenchymalen Transition auf die lymphatische Metastasierung der Brustkrebszellen

• Antragstellerin: Dr. Wenwen Sun
• Fachliche Zuordnung: Hämatologie, Onkologie ; Anatomie und Physiologie ; Gynäkologie und Geburtshilfe ; Zellbiologie
• Förderung: Förderung von 2018 bis 2020
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 407529432

• Erstellungsjahr: 2021

Zusammenfassung der Projektergebnisse

Die metastatische Ausbreitung von Krebszellen stellt eine wichtige Todesursachen bei Krebspatienten dar. Trotz ihrer klinischen Bedeutung blieb die Krebsmetastasierung aufgrund des begrenzten Verständnisses der zellulären und molekularen Mechanismen, die den Metastasierungsprozess antreiben, schwer zu kontrollieren. In einer früheren Studie konnte unsere Forschungsgruppe zeigen, dass autokriner TGF-b1-induzierter epithelialmesenchymaler Übergang (EMT) die gezielte Migration von Brustkrebszellen in Richtung Lymphgefäße fördert. Im ersten Teil des Projekts untersuchten wir die Bedeutung des TGF-b1- Signalwegs bei der lymphatischen Metastasierung des oralen Plattenepithelkarzinoms (OSCC). Eine durch serielle Transplantation isolierte hoch-metastatisk OSCC-Zelllinie wurde als Modell verwendet. Interessanterweise beobachteten wir, dass das erhöhte Metastasierungspotenzial bei OSCC nicht mit einer Aktivierung des TGF-b1-Signalwegs, sondern mit einer veränderten MafB-getriebenen Differenzierung assoziiert ist. In Zusammenarbeit mit der Forschungsgruppe von Tetsuro Watabe (Tokio, Japan) zeigten wir, dass das Silencing von MafB sowohl in vitro als auch in vivo zu einer Zunahme der OSCC-Zellmetastasen führte. Im zweiten Teil des Projekts untersuchten wir die Interaktion zwischen dem TGF-b1-Signalweg und dem Glukosestoffwechsel in Brustkrebszellen. Wir konnten zeigen, dass die Expressionsniveau von Glukosetransporter 1 und die Glukoseaufnahme während der Induktion und im chronischen Stadium der TGF-b1-induzierten EMT unterschiedlich reguliert werden, was darauf hindeutet, dass eine verlängerte TGF-b11-Exposition einen Stoffwechselschalter aktiviert, der es Brustkrebszellen ermöglicht, der wachstumshemmenden Wirkung von zu entkommen TGF-b1 und entwickeln dadurch gemeinsam invasive und proliferative Fähigkeiten. Im dritten Teil des Projekts haben wir in Zusammenarbeit mit der Forschungsgruppe von Anders Hjerpe und Katalin Dobra (Stockholm, Schweden) nukleäres Syndecan 1 als neuartigen Regulator der TGF-b1-induzierten EMT identifiziert. Unsere Ergebnisse brachten neue Einblicke in die lymphatische Metastasierung und die TGF-b1-Signalgebung in Krebszellen.

Projektbezogene Publikationen (Auswahl)

• Different regulation of Glut1 expression and glucose uptake during the induction and chronic stage of TGFb1-induced EMT in breast cancer cells. Biomolecules (2020) 10(12):1621
  Nilchian A, Giotopoulou N, Sun W, Fuxe J
  
• Nuclear syndecan-1 regulates epithelial-mesenchymal plasticity in tumor cells. Biology (2021) 10(6):521
  Singh AK, Parniewska M, Giotopoulou N, Javadi J, Sun W, Szatmari, T, Dobra K, Hjerpe A, Fuxe J