Proteintyrosin-Phosphatase-1B und vaskuläre Signaltransduktion bei Übergewicht

• Antragstellerin: Professorin Dr. Katrin Schäfer
• Fachliche Zuordnung: Kardiologie, Angiologie ; Endokrinologie, Diabetologie, Metabolismus
• Förderung: Förderung von 2018 bis 2024
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 407333233

Die Überexpression gegenregulatorischer Mediatoren, wie Proteintyrosin-Phosphatase-1B (PTP1B), wird für Störungen zentralnervöser Kontrollmechanismen von Nahrungsaufnahme, Energiehaushalt sowie die Entwicklung einer Leptin- und Insulinresistenz bei Übergewicht verantwortlich gemacht. Zu den Substraten von PTP1B zählen Rezeptor-Tyrosinkinasen, aber auch Strukturproteine wie Caveolin-1, Proteasen wie Calpain oder Integrinmodulatoren wie Src Kinase oder Cortactin, also Faktoren mit kritischer Relevanz für die vaskuläre Homöostase. Die Bedeutung von PTP1B für die Signaltransduktion vaskulärer Zellen und die vaskulären Komplikationen bei Übergewicht sind jedoch noch unzureichend bekannt. Eigene Vorarbeiten zeigen, dass das Fehlen von PTP1B in Endothelzellen die Expression von Caveolin-1 und die Bildung reaktiver Sauerstoffspezies erhöht und die Entwicklung einer endothelialen Seneszenz beschleunigt, während Mäuse mit fehlender Expression von PTP1B in Glattmuskelzellen nach Gefäßwandverletzung eine vermehrte perivaskuläre Fibrose entwickeln. Darüber hinaus wurde kürzlich gefunden, dass PTP1B die Tropomyosin-related kinase (Trk)-vermittelte Signaltransduktion von Neurotrophinen beeinträchtigt. Neurotrophine und ihre Rezeptoren werden unter anderem im Fettgewebe und von Gefäßzellen exprimiert, und erste Daten weisen auf Funktionen in der Kontrolle von Gefäßtonus, Proliferation von Glattmuskelzellen und Produktion von Extrazellulärmatrix hin. In dem beantragten Projekt soll nun an Zellen, im Tiermodell und an humanem Biomaterial die Bedeutung von PTP1B für Störungen der Gefäßfunktion untersucht und die zugrundeliegenden Mechanismen aufgeklärt werden. Auf der Basis (eigener) Vorarbeiten soll insbesondere die Bedeutung von PTP1B für die Entwicklung von Alterungsprozessen im Gefäßendothel geklärt und die beteiligten Mediatoren identifiziert werden. Außerdem soll untersucht werden, ob oxidativer Stress und Seneszenz beim Fehlen von PTP1B in Myofibroblasten und Progenitorzellen zur perivaskulären Fibrose beitragen. Darüber hinaus soll bestimmt werden, wie sich das Fehlen des Neurotrophinrezeptors TrkB in Glattmuskelzellen auf die Neointimabildung auswirkt und wie Übergewicht bzw. PTP1B die Expression neurotropher Mediatoren und ihrer Rezeptoren in der Gefäßwand und im perivaskulärem Fettgewebe beeinflussen.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen