Funktionelle Analyse des cGAS/STING Signaltransduktionsweges bei bakteriellen und viralen Infektionen und Implikationen für die Entwicklung innovativer Impfstoffe

• Antragsteller: Professor Dr. Ulrich Kalinke; Dr. Zsolt Ruzsics
• Fachliche Zuordnung: Immunologie ; Parasitologie und Biologie der Erreger tropischer Infektionskrankheiten ; Virologie
• Förderung: Förderung von 2018 bis 2022
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 406922110

Für die Erkennung von DNA-kodierten Viren und sich intrazellulär vermehrenden Bakterien spielt der zytosolische cGAS/STING Signalweg eine entscheidende Rolle. Allerdings wurde bis jetzt vor allem die Erkennung synthetischer Moleküle in ausgewählten Zelltypen untersucht. Im Gegensatz dazu ist deutlich weniger darüber bekannt, welche Rolle der cGAS/STING Signalweg bei der Infektion mit Pathogenen unter in vivo Bedingungen spielt und wie das Zusammenspiel mit anderen Mustererkennungssignalwegen dabei funktioniert. Die Adressierung dieser Fragen ist besonders wichtig, da Infektionen in verschiedenen Phasen ablaufen in denen jeweils unterschiedliche Gewebe und Zelltypen infiziert sein können und somit in den einzelnen Phasen unterschiedliche immunologische Mechanismen eine Rolle spielen. Außerdem ist es bis jetzt noch völlig offen, welchen Ursprungs die DNAs sind, die während der Homöostase oder bei einer Infektion an cGAS binden und so cGAS aktivieren, das dann die cGAMP Bildung katalysiert, welches wiederum STING aktiviert und so Zytokinantworten auslöst.Um diese Fragen zu beantworten, sollen innovative Mausmodelle eingesetzt werden. Zusammengefasst wollen wir Infektionen mit Listeria monocytogenes (LM) und dem murinen Zytomegalievirus (MCMV) in Mäusen untersuchen, die eine Defizienz nur im cGAS/STING Signalweg oder zusätzlich Defizienzen in den Signalwegen der Toll-ähnlichen Rezeptoren (TLR) & RIG-I-ähnlichen Helikasen (RLH) tragen. Im Falle von MCMV wird ein Schwerpunkt des Projektes darauf liegen, die Rolle des cGAS/STING Signalweges für die Restriktion der Virusausbreitung von der Leber auf andere Organe zu untersuchen. Des Weiteren sollen Mäuse zum Einsatz kommen, die Knock in Allele für cGAS oder STING tragen, die mit einem Protein-Marker gekoppelt sind. Mit Hilfe dieser Mausmodelle wollen wir die Funktionsweise der cGAS/STING-Achse in verschiedenen Zelltypen bzw. Geweben untersuchen und die DNAs identifizieren, die im Rahmen einer Infektion an cGAS binden. Außerdem wollen wir die Rolle von STING auf zellulärer Ebene und in verschiedenen Geweben aufklären. Die neuen Erkenntnisse sollen dazu genutzt werden, innovative Impfvektoren zu entwickeln, die den STING Liganden cGAMP als Impfverstärker enthalten.Dieses Projekt soll von einem Konsortium aus drei Forschungsgruppen durchgeführt werden, von denen zwei in Deutschland und eine in Frankreich ansässig sind. Das Konsortium verfügt über eine umfassende Erfahrung im Bereich der reversen Genetik von MCMV, der Analyse von Mustererkennungssignalwegen im Rahmen von Infektionen und der antiviralen Immunität.Im Rahmen des Projektes sollen die beteiligten Doktoranden/Postdocs in die Partnerlabore entsendet werden und es sind halbjährliche Arbeitstreffen geplant. Zusammen mit regelmäßigen Laborbesprechungen mittels Videoübertragung soll so ein hoher Grad des Austausches und der produktiven Zusammenarbeit der drei Labore gesichert werden.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen
• Internationaler Bezug: Frankreich
• Partnerorganisation: Agence Nationale de la Recherche / The French National Research Agency
• Kooperationspartner: Xavier Lahaye, Ph.D.; Nicolas Manel, Ph.D.