Immuntherapie von Kopf-Hals-Karzinomen – Untersuchungen zur Sensitivität und zu Resistenzmechanismen der Immuncheckpoint-Inhibition

• Antragsteller: Professor Dr. Maximilian Linxweiler
• Fachliche Zuordnung: Hals-Nasen-Ohrenheilkunde, Phoniatrie und Audiologie
• Förderung: Förderung von 2018 bis 2019
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 406319565

Plattenepithelkarzinome des Kopf-Hals-Bereichs (head and neck squamous cell carcinomas, HNSCC) gehören zu den sechs häufigsten Tumoren weltweit und sind mit einer seit Jahrzehnten unverändert schlechten Prognose verbunden. Seit kurzem steht die Blockade sogenannter Immuncheckpoints mit therapeutischen Antikörpern als neue Therapieoption für Patienten mit rezidivierten und metastasierten Kopf-Hals-Karzinomen zur Verfügung und konnte in klinischen Studien einen guten therapeutischen Effekt bei einer Vielzahl von Patienten zeigen. Dennoch zeigt die Mehrzahl der Tumoren kein signifikantes Therapieansprechen, ebenso wird die Entwicklung von Resistenzen beobachtet. Die Patienten, die kein Ansprechen auf eine Immuncheckpoint-Blockade zeigen, stellen damit weiterhin eine große Herausforderung in der Therapie von Kopf-Hals-Karzinomen dar mit derzeit noch fehlenden dauerhaft wirksamen Therapiemöglichkeiten. Vor diesem Hintergrund ist es das Ziel des beantragten Projektes, durch die Analyse von HNSCC-Gewebeproben, die zu verschiedenen Zeitpunkten einer Immuntherapie gewonnen wurden, Aufschluss über relevante evolutionäre Prozesse des Tumorgenoms und des immunologischen Tumormikromilieus während einer Immuncheckpoint-Blockade zu gewinnen, um so mögliche Resistenzmechanismen identifizieren und die Therapie entsprechend anpassen und optimieren zu können. Dazu sollen prä- und posttherapeutische Gewebeproben von 60 HNSCC-Patienten, die am Memorial Sloan Kettering Cancer Center (New York City, NY, USA) mit einer Immuncheckpoint-Blockade im Rahmen klinischer Studien neoadjuvant behandelt wurden, mittels einer whole genome, RNA und T-Zell-Rezeptor (TCR) Sequenzierung sowie einer custom mass cytometry panel Analyse (CyTOF) untersucht werden, um so die dynamischen Veränderungen in der (i) Mutations- und Neoantigenlast, (ii) der Mutations- und Neoantigenklonalität, (iii) in Signalwegen mit möglicher Relevanz für die Tumorimmunogenität und (iv) der tumorinfiltrierenden Immunzellen in sensiblen und resistenten Tumoren analysiert werden. Auf diese Weise sollen immuntherapeutische Angriffspunkte bei HNSCC-Patienten identifiziert, die Mechanismen eines „immune escape“ und einer erworbenen Resistenz gegen die Checkpoint-Blockade aufgeklärt und so die therapeutischen Optionen für HNSCC-Patienten und damit deren Prognose verbessert werden.

• DFG-Verfahren: Forschungsstipendien
• Internationaler Bezug: USA
• Gastgeber: Professor Dr. Luc Morris, Ph.D.