Die therapeutische Bedeutung von anti-inflammatorischem developmental endothelial locus-1 (Del-1) für die Angiotensin-induzierte kardiovaskuläre Degeneration und Hypertonie

• Antragsteller: Professor Dr. Irakli Kopaliani
• Fachliche Zuordnung: Anatomie und Physiologie
• Förderung: Förderung von 2018 bis 2022
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 405854374

Hypertonie ist der dominierende Risikofaktor für die Entwicklung degenerativer kardiovaskulärer Erkrankungen, die weltweit den größten Anteil der Todesfälle durch nichtinfektiöse Erkrankungen ausmachen. Hypertonie führt zur Versteifung der Aorta, was wiederum zur Verstärkung des Bluthochdrucks beiträgt. Das zugrunde liegende Aortenremodeling ist typischerweise mit einer Myokardhypertrophie assoziiert, was die Entstehung einer Koronarinsuffizienz begünstigt. Allerdings kann die Zunahme der Aortensteifigkeit auch der Hypertonie vorausgehen. Daher wird der Bestimmung der Gefäßwandsteifigkeit (z.B. über die Messung der Pulswellengeschwindigkeit) eine prognostische Bedeutung für das Auftreten kardiovaskulär-degenerativer Erkrankungen, unabhängig vom arteriellen Blutdruck, zugeordnet. Allerdings ist das Verständnis der kausalen Entstehung von Aortensteifigkeit und Myokardhypertrophie lückenhaft. In den letzten Jahren wurde die besondere Bedeutung von Entzündungsprozessen, ausgelöst durch Monozyten und T-Zellen und die Beteiligung von Interleukinen wie IL-17, für die Entstehung von Aortensteifigkeit und Myokardhypertrophie herausgearbeitet. Die besondere Bedeutung der Inflammation für das zugrundeliegende kardiovaskuläre Remodeling wurde eindrucksvoll in verschiedenen Mausmodellen mit Infusion von Angiotensin II (ANGII) gezeigt. Aus diesen experimentellen Untersuchungen wurde als ein neuartiges therapeutisches Konzept degenerativer Herz-Kreislauferkrankungen die Entzündungshemmung abgeleitet. Die erfolgreiche Umsetzung dieses Konzeptes scheitert aber bisher vor allem daran, dass eine unspezifische Immunsuppression erhebliche Nebenwirkungen hat. Es müssen daher Schlüsselmechanismen der kardiovaskulären Inflammation objektiviert werden, um spezifische präventive oder therapeutische Konzepte zu entwickeln. Developmental endothelial locus-1 (Del-1) ist ein hochwirksamer endogener anti-inflammatorischer Faktor. Er hemmt die Gewebeinfiltration von Leukozyten und IL-17 vermittelte Inflammationsreaktionen. Umfangreiche Vorversuche zeigen, dass Del-1 das ANGII-induzierte kardiovaskuläre Remodeling nahezu vollständig verhindert und die Entwicklung einer Hypertonie stark reduziert. Das hier beantragte Projekt hat zum Ziel, die Mechanismen der Del-1 Wirkungen bei der Prävention des ANGII-induzierten kardiovaskulären Remodelings aufzuklären und ein therapeutisches Potenzial von Del-1 auszuloten.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen