Post-translationale kontrolle des entzündlichen Zelltodes durch XIAP

• Antragstellerin: Dr. Monica Yabal
• Fachliche Zuordnung: Zellbiologie ; Gastroenterologie ; Immunologie
• Förderung: Förderung von 2018 bis 2023
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 405101514

Die Regulierung des Zelltods ist sehr wichtig für die normale Entwicklung des Gewebes, die richtige Immunantwort und die Blockierung der Krebsentwicklung. Zunehmende Beweise legen nahe, dass eine neuartige Form des regulierten Zelltods, die als Nekroptose bekannt ist, aufgrund der kontrollierten Freisetzung von Zellinhalt und entzündlichen Cytokinen starke Entzündungsreaktionen verursacht. Nekroptose ist mit schweren Krankheiten wie z.B. Sepsis, Chronisch-entzündliche Darmerkrankungen (CED) und Krebs verbunden. Die molekularen Mechanismen, die die Nekroptose steuern, sind bisher nur teilweise verstanden.Der X-Chromosom gebundene Inhibitor des Apoptose Proteins (XIAP) ist ein kritischer Regulator dieser Form des entzündlichen Zelltods, insbesondere innerhalb von Myeloid-Zellen des angeborenen Immunsystems. Diese Zellen sind Schlüsselregulatoren der systemischen Immunantworten. Der Primäre Immundefekt XLP-2 (X-chromosomale lymphoproliferative Syndrom Typ 2), das durch Mutationen von XIAP verursacht wird, sei hier beispielhaft erwähnt. Außerdem erhöhen die Mutationen von XIAP das Risiko von chronisch-entzündlichen Darmerkrankungen (CED) beim Menschen.Bis jetzt wissen wir, dass XIAP den Zelltod von angeborenen Immunzellen verhindert, indem es die Aktivierung der Kinase RIPK3 (Rezeptor-interagierende Serin / Threonin-Proteinkinase-3) hemmt. Ohne XIAP wird RIPK3 durch die Signalwirkung von TNFR1/2 (Tumornekrosefaktor-Rezeptor 1 und 2) direkt aktiviert. Der genaue Mechanismus hinter dem Vorgehen von XIAP bleibt unklar.Ziel dieses Antrags ist es zu untersuchen, wie genau XIAP die Aktivität von RIPK3 im Zusammenhang mit der TNFR1/2 Signalwirkung steuert. Wir werden uns auf die Posttranslationskontrolle dieser Signalwege durch XIAP in angeborenen Immunzellen konzentrieren. Neben dieser molekularen Arbeit werden wir untersuchen, wie TNFR1/2 und RIPK3 zu der spontanen Darmentzündung beitragen, die wir bei unseren XIAP-defizienten Mäusen beobachtet haben.Die Ergebnisse dieses Vorschlags werden unser Verständnis der grundlegenden molekularen Mechanismen von XIAP, die die RIPK3-Aktivierung in Zellen steuern, erweitern. Die genaue Charakterisierung dieses Weges hat direkte Auswirkungen auf unser Verständnis der angeborenen Immunregulierung und der Homöostase des Darmgewebes.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen