Untersuchungen zu Ursache und Auswirkungen einer Defizienz der Kollagene COL6A1 und COL6A2.

• Antragstellerin: Dr. Nadja Lucas
• Fachliche Zuordnung: Humangenetik
• Förderung: Förderung von 2018 bis 2022
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 404979920

Kollagene sind neben ihrer Rolle als wesentlicher Bestandteil der extrazellulären Matrix und der dadurch vermittelten strukturellen und mechanischen Stabilität auch in Prozesse der Adhäsion, Migration sowie das Überleben von Zellen involviert. Die Funktionen der Kollagene erstrecken sich folglich über ein breites Spektrum. Das ubiquitär exprimierte Kollagen VI (COLVI) weist eine supramolekulare Struktur auf, die sich aus den drei COLVI Ketten Alpha1, Alpha2 und Alpha3, respektive Alpha4, Alpha5 oder Alpha6 zusammensetzt. Mutationen in den COLVI kodierenden Genen COL6A1, COL6A2 und COL6A3 sind Ursache für die sogenannten COLVI-Myopathien, welche klinisch vor allem als kongenitale Muskeldystrophie Typ Ullrich (UCMD) und als Bethlem-Myopathie (BM) in Erscheinung treten. Aufgrund seiner kausalen Rolle für diese Krankheitsbilder befassen sich die bisher publizierten Studien über die molekularen Funktionen von COLVI mehrheitlich mit dessen Bedeutung für die skelettale Muskulatur. Jüngste Erkenntnisse weisen jedoch darauf hin, dass COLVI auch an molekularen Prozessen beteiligt ist, die für die Integrität anderer Organsysteme, wie beispielsweise das zentrale Nervensystem, von Bedeutung sind. In eigenen Vorarbeiten konnte bei einer konsanguinen Familie mit Verdacht auf ein Aicardi-Goutières-Syndrom (AGS) eine bislang nicht beschriebene, komplette Defizienz der beiden Kollagene COL6A1 und COL6A2 auf RNA- und Proteinebene nachgewiesen werden, die sich nicht auf Mutationen in den kodierenen Genbereichen zurückführen ließ. Ziel des Projektes ist es nun, die kausale genomische Mutation zu identifizieren und die Auswirkungen der Defizienz dieser beiden wichtigen Kollagenketten auf molekularer Ebene zu untersuchen und auf diese Weise Einsicht in die Pathogenese dieser neuen Kollagenopathie zu gewinnen. Die Bedeutung der Identifizierung einer neuen Mutation in einem COLVI regulierenden Element ist des Weiteren relevant in Bezug auf eine mögliche gesicherte Diagnosestellung bisher nicht molekulargenetisch gesicherter AGS - oder Myopathie-Patienten. Sowohl AGS als auch BM und UCMD können zurzeit nur symptomatisch therapiert werden. Ein besseres Verständnis der grundlegenden Pathomechanismen dieser Erkrankungen stellt die Voraussetzung zur Entwicklung neuer ursachenbasierter Therapien dar.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen
• Mitverantwortlich(e): Professorin Dr. Min Ae Lee-Kirsch