Funktionelle Charakterisierung von Ago2, einem Erythrozyten-Wirtsprotein, das in den Plasmodium-Parasiten aufgenommen wird.

• Antragstellerin: Dr. Franziska Hentzschel
• Fachliche Zuordnung: Parasitologie und Biologie der Erreger tropischer Infektionskrankheiten
• Förderung: Förderung von 2018 bis 2020
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 404044656

Malaria wird durch eukaryotische einzellige Parasiten der Gattung Plasmodium verursacht, die Erythrozyten infizieren, und ist eine der tödlichsten Infektionskrankheiten der Menschen. Die meisten Medikamente gegen Malaria wirken gegen Parasitenproteine, die jedoch schnell mutieren können, wodurch Parasiten Resistenzen entwickeln. Angesichts der Tatsache, dass sich solche Resistenzen gegen konventionelle Anti-Malaria-Medikamente immer mehr verbreiten, ist es jetzt von elementarer Wichtigkeit, neue Zielproteine zu identifizieren, insbesondere essentielle Proteine des Wirtes, da diese weniger anfällig für Resistenzmutationen sind. Ein möglicher Kandidat dafür ist das Wirtsprotein Argonaute 2 (Ago2), das in Erythrozyten exprimiert wird. Interessanterweise haben Studien vor kurzem gezeigt, dass sich Ago2 in den Blutstadien von Plasmodium anreichert, und dass die künstliche Überexpression von Ago2 in murinem Plasmodium spezifisch die mRNA-Speicherung in weiblichen Gametozyten beeinflusst. Diese Beobachtungen bilden die Grundlage für meine Hypothese, dass das Wirtsprotein Ago2 noch unbekannte, aber möglicherweise essentielle Funktionen im Parasiten erfüllt. Das Ziel dieses Antrags ist die umfassende Charakterisierung der Rolle von Ago2 in der Blutstadien-Biologie von Plasmodium. Ich werde sowohl murine als auch menschliche Malaria-Parasiten untersuchen, und dabei folgende drei Ziele verfolgen: (1) Bestimmung der exakten subzellulären Lokalisation von Ago2 im Parasiten durch hochauflösende Fluoreszenzmikroskopie und Elektronenmikroskopie. (2) Phänotypisierung von Plasmodium in Ago2-defizienten Erythrozyten, die ich durch chemische Inhibition von Ago2 oder durch genetische Modifikation der Erythrozyten generieren werde. (3) Funktionelle Charakterisierung von RNA- und Protein-Interaktionspartnern von Ago2, die durch Ago2-Immunopräzipitation gefolgt von RNA-Sequenzierung und Massenspektrometrie identifiziert werden. Zusammengefasst wird in diesem Forschungsprojekt zum ersten Mal die Funktion eines Wirtsproteins entschlüsselt, das in den Plasmodium-Parasiten aufgenommen wird. Diese Forschung wird somit nicht nur wertvolle Informationen über ein potentielles neues Ziel für die Entwicklung von Anti-Malaria-Medikamenten liefern, sondern auch meine persönlichen wissenschaftlichen Fähigkeiten weiterentwickeln und mich optimal auf meine weitere akademische Karriere vorbereiten.

• DFG-Verfahren: Forschungsstipendien
• Internationaler Bezug: Großbritannien
• Gastgeber: Professor Dr. Matthias Marti