Analyse der Funktion von CREB in regulatorischen T-Zellen - Relevanz für Typ I oder Typ II Immunantworten?

• Antragsteller: Professor Dr. Klaus Tenbrock
• Fachliche Zuordnung: Kinder- und Jugendmedizin
• Förderung: Förderung von 2018 bis 2022
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 403181615

Regulatorische T-Zellen (Treg) sind eine der wichtigsten Zellpopulationen, um das immunologische Gleichgewicht zu bewahren und Autoimmunerkrankungen zu verhindern. Die Mechanismen, welche Differenzierungen von Tregs fördern, sind von großem therapeutischen Interesse und werden derzeit intensiv untersucht. Publizierte Studien kamen zu dem Schluss, dass der transkriptionelle Aktivator CREB Tregs induziert und deren Stabilität fördert. Im Gegensatz zu diesem Paradigma konnten wir zeigen, dass die in vivo- Depletion von CREB in Foxp3 positiven Zellen sowohl die Anzahl als auch die Funktion von Tregs verstärkt. Dies beinhaltete eine Induktion von CREM, einem Transkriptionsfaktor, der assoziiert wird mit systemischem Lupus Erythematosus (SLE) und identische CRE Bindungsstellen mit CREB teilt. Im Detail zeigte eine Foxp3 spezifische Deletion von CREB eine Induktion von IL-10, IL-13 und ST-2 in Tregs und verhinderte das Auftreten von Entzündung in einem Transfermodell von muriner Kolitis, während es zu einem spontanen Auftreten von aktivierten B-Zellen mit erhöhten IgE-Spiegeln führte. Wir vermuten daher, dass CREB auf bisher ungeklärte Weise Foxp3 reguliert und möchten die Rolle von CREB für die Expression und Funktion von Tregs mithilfe von 3 spezifischen Zielen klären: 1. Wie reguliert CREB Expression und Funktion von Tregs?2. Ist die Interaktion von CREM und CREB kritisch für Treg-Zahl und Funktion?3. Wie ist die Expression von CREB in human Tregs reguliert und hat dies transkriptionelle und funktionelle Folgen?Im Detail werden wir, 1) untersuchen, welche CRE Motive durch CREB in Tregs bei gesunden Mäusen und im entzündlichen Modell der Transferkolitis besetzt sind, 2) mithilfe eines Ovalbumin-induzierten Asthmamodells zeigen, ob CREB defiziente Tregs einen Th2-Bias haben, 3) untersuchen, ob die Interaktion von CREM und CREB kritisch ist für die IL-10 Regulation in Tregs (mithilfe des CRE-lox Systems) und 4) ob die erhöhte Funktionalität von Tregs in CREB defizienten Mäusen abhängig von IL-10 ist. Als letztes werden wir Tregs von SLE Patienten, von Patienten mit allergischem Asthma ebenso wie von gesunden Kontrollen und von Patienten mit chronisch entzündlichen Darmerkrankungen hinsichtlich der CREB/pCREB Expression und der funktionellen Auswirkung untersuchen. Ein tieferes Verständnis dieser Mechanismen kann helfen, die Gründe für den Verlust von T-Zelltoleranz in Autoimmunerkrankungen zu identifizieren und neue Wege zu eröffnen, um die Funktion und Anzahl von Tregs in Autoimmunerkrankungen zu erhöhen.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen