Einfluss des PNPLA3 I148M Polymorphismus auf die Funktion des Fettgewebes bei Normalgewicht und Adipositas

• Antragsteller: Dr. Maximilian Hatting
• Fachliche Zuordnung: Gastroenterologie
• Förderung: Förderung von 2018 bis 2023
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 403077083

Adipositas ist ein Risikofaktor für Herz-Kreislauf Erkrankungen und andere Folgen des metabolischen Syndroms wie nichtalkoholische Fettleberhepatitis (NASH). Genetische Faktoren können dazu beitragen können, ob sich ein metabolisches Syndrom mit Begleiterkrankungen entwickelt oder nicht. Das Fettgewebe mit seinen drei wichtigsten Kompartimenten, dem subkutanen-, viszeralen- und braunem Gewebe, spielt eine zentrale Rolle. Es dient als Energiespeicher, kann als Energieverbraucher fungieren, trägt zur Insulinsensitivität bei und kann außerdem durch seine endokrine Aktivität auf den Organismus wirken. Als genetischer Risikofaktor wurde kürzlich ein Polymorphismus der Phospholipase PNPLA3 identifiziert, wie er bei ca. 20% der Europäer vorkommt. Dieser führt zu einer reduzierten Lipase-Aktivität und ist Risikofaktor für die Entwicklung einer NASH. Ob eine Rolle für PNPLA3 in anderen Geweben besteht, ist bislang nicht geklärt. PNPLA3 ist im Fettgewebe exprimiert und wird durch Nahrungsaufnahme reguliert. Personen, die den Polymorphismus tragen, haben eine günstigere Verteilung des Körperfetts. Andere Untersuchungen zeigten, dass diese Personen ein erhöhtes Risiko für die Entwicklung eines metabolischen Syndroms haben, wenn bereits eine Adipositas besteht, sodass die Signifikanz von PNPLA3 im metabolischen Syndrom unklar ist. Wir verfügen über ein Mausmodell, bei dem der humane Polymorphismus in die Maus transferiert wurde. Analog zum Menschen entwickelt sich ein NASH-Phänotyp wie bei betroffenen Patienten. Außerdem steht eine Lipase- inaktive Mutante zur Verfügung, sodass ein exzellentes Model besteht, um die Pathophysiologie der humanen Erkrankung und die physiologische Rolle von PNPLA3 zu untersuchen. Wir möchten klären, welche Rolle PNPLA3 im Fettgewebe spielt und in wieweit der Polymorphismus im Fettgewebe zur Krankheitsentstehung bei metabolischem Syndrom und NASH beiträgt. Wir werden zunächst die Regulation von PNPLA3 und wichtiger Stoffwechselwege des Fettgewebes bei schlanken und übergewichtigen Tieren untersuchen. Dies beinhaltet den Glukose und Lipidmetabolismus, den Energieumsatz mittels indirekter Kalorimetrie und die Bestimmung der Körperzusammensetzung. Auf Zellebene wird der Lipidstoffwechsel charakterisiert und die Aktivität von braunem Fettgewebe untersucht. Anschließend sollen Faktoren identifiziert werden, die als endokrine Botenstoffe fungieren und Effekte im Gesamtorganismus vermitteln können. Abschließend wird anhand von Gewebe- und Serumproben von Patienten mit bekanntem PNPLA3 Status die Relevanz der erhobenen Befunde für den Menschen evaluiert. Das hier vorgestellte Projekt soll helfen, die biologischen Zusammenhänge bei Vorliegen des PNPLA3 Polymorphismus aufzuklären und die Rolle des Fettgewebes besser zu verstehen. Auf der Grundlage dieser Experimente sollen zukünftig Risikopatienten frühzeitig erkannt werden und neue Ansätze für die Therapie der Adipositas und des metabolischen Syndroms identifiziert werden.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen