Bedeutung der ChREBP-abhängigen de novo Lipogenese für die metabolische und thermogene Aktivität des weißen und braunen Fettgewebes

• Antragsteller: Dr. Ludger Scheja
• Fachliche Zuordnung: Endokrinologie, Diabetologie, Metabolismus ; Gastroenterologie
• Förderung: Förderung von 2018 bis 2022
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 402129868

• Erstellungsjahr: 2022

Zusammenfassung der Projektergebnisse

Das Ziel des Projektes war die Erforschung der Rolle des glucosereguliertenTranskriptionsfaktors carbohydrate response element-binding protein (ChREBP) im thermogenen Fettgewebe. Dazu wurden ChREBP-flox-Mäuse mit transgenen Ucp1-Cre Mäusen gekreuzt, wodurch ChREBP selektiv in thermogenen (braunen und beigen) Adipozyten ausgeknockt wurde. Wir konnten in meiner Arbeitsgruppe mit Hilfe dieses Tiermodells zeigen, dass ChREBP im braunen Fettgewebe (BAT) nicht nur die Expression von Enzymen der endogenen Fettsäuresynthese (de novo Lipogenese; DNL) kontrolliert, sondern auch die Bildung von DNL-abhängigen Lipidmediatoren sowie die Fettsäuremuster in den meisten Lipidklassen des Organs stark beeinflusst. Im weißen Fettgewebe, wo nach länger andauerndem Kältestress beige Fettzellen zu finden sind, war dagegen kein relevanter Effekt des ChREBP-Knockouts auf DNL zu sehen. Aus diesem Grund richtete sich der Hauptfokus des Projektes fortan auf das BAT. Eine überraschender BAT-Phänotyp der Knockoutmäuse wurde bei 30°C beobachtet, einer Haltungstemperatur, die für die Mäuse Thermoneutralität darstellt, d.h. BAT ist für Aufrechterhaltung der Körpertemperatur nicht nötig. Normalerweise bildet sich bei Thermoneutralität das BAT funktionell zurück und nimmt Eigenschaften weißen Fettgewebes an. Meine Arbeitsgruppe fand heraus, dass dieser als BAT whitening bezeichnete Adaptationprozess, der durch verstärkte Lipideinlagerung sowie den Verlust von Mitochondrien in dem Organ gekennzeichnet ist, in den ChREBP-Knockoutmäusen deutlich unterdrückt ist. Mechanistisch konnten wir zeigen, dass Autophagie von Mitochondrien (Mitophagie) eine entscheidende Rolle beim BAT whitening spielt. Außerdem konnten wir durch verschiedene experimentelle Ansätze starke Hinweise darauf erlangen, dass DNL und der Anstieg von DNL-Fettsäuren in Membranlipiden ein wichtiger Mitophagie-Auslöser im BAT bei Thermoneutralität ist. Dieser durch uns entdeckte Mechanismus könnte erklären, warum bei Menschen, die sich überwiegend unter thermoneutralen Bedingungen aufhalten, im Laufe des Lebens generell ein Rückgang des (stark mit Stoffwechselgesundheit assoziierten) aktiven BATs zu beobachten ist. Anders als bei 30°C war das BAT der Knockoutmäuse bei normaler Haltungstemperatur (22°C) oder bei 6°C (maximale BAT-Aktivierung) histologisch unauffällig und sowohl BAT- Aktivität als auch Thermoregulation waren vergleichbar mit der von Wildtypkontrollen. Dieser in Hinblick auf die sehr hohe Fettsäureoxidationsrate aktivierten BATs erstaunliche Phänotyp konnte darauf zurückgeführt werden, dass in den ChREBP-Knockoutmäusen die Fettsäureaufnahme aus dem Blutplasma in das BAT deutlich erhöht ist und dass dies mit erhöhter Konzentration der Lipoproteinlipase (LPL) im BAT-Kapillarendothel korrelierte. Interessanterweise war die Aufnahme von Glucose in das BAT der Knockoutmäusen vermindert. Es konnte also gezeigt werden, dass ChREBP in braunen Fettzellen eine entscheidende Rolle bei der Regulation der Nährstoffaufnahme spielt. Die beschriebenen Ergebnisse bilden den Ausgangspunkt für geplante mechanistische Studien zur LPL-Aktivierung und zu möglichen weiteren metabolischen Kompensationmechanismen, Themen, die nicht nur in Hinblick auf Behandlung von Hyperlipidämien potentiell relevant sind, sondern auch zum bessern Verständnis der BAT-Physiologie beitragen sollen.

Projektbezogene Publikationen (Auswahl)

• The endocrine function of adipose tissues in health and cardiometabolic disease. Nat Rev Endocrinol. 2019 Sep;15(9):507-524
  Scheja L, Heeren J
  
• Brown adipose tissue lipoprotein and glucose disposal is not determined by thermogenesis in uncoupling protein 1-deficient mice. J Lipid Res. 2020 Nov;61(11):1377-1389
  Fischer AW, Behrens J, Sass F, Schlein C, Heine M, Pertzborn P, Scheja L, Heeren J
  
• Endogenous Fatty Acid Synthesis Drives Brown Adipose Tissue Involution. Cell Rep. 2021 Jan 12;34(2):108624
  Schlein C, Fischer AW, Sass F, Worthmann A, Tödter K, Jaeckstein MY, Behrens J, Lynes MD, Kiebish MA, Narain NR, Bussberg V, Darkwah A, Jespersen NZ, Nielsen S, Scheele C, Schweizer M, Braren I, Bartelt A, Tseng YH, Heeren J, Scheja L
  
• Lysosomal lipoprotein processing in endothelial cells stimulates adipose tissue thermogenic adaptation. Cell Metab. 2021 Mar 2;33(3):547-564.e7
  Fischer AW, Jaeckstein MY, Gottschling K, Heine M, Sass F, Mangels N, Schlein C, Worthmann A, Bruns OT, Yuan Y, Zhu H, Chen O, Ittrich H, Nilsson SK, Stefanicka P, Ukropec J, Balaz M, Dong H, Sun W, Reimer R, Scheja L, Heeren J
  
• Metabolic-associated fatty liver disease and lipoprotein metabolism. Mol Metab. 2021 Aug;50:101238
  Heeren J, Scheja L
  
• Replication of SARS-CoV-2 in adipose tissue determines organ and systemic lipid metabolism in hamsters and humans. Cell Metab. 2022 Jan 4;34(1):1-2
  Zickler M, Stanelle-Bertram S, Ehret S, Heinrich F, Lange P, Schaumburg B, Kouassi NM, Beck S, Jaeckstein MY, Mann O, Krasemann S, Schroeder M, Jarczak D, Nierhaus A, Kluge S, Peschka M, Schlüter H, Renné T, Pueschel K, Kloetgen A, Scheja L, Ondruschka B, Heeren J, Gabriel G