Integrative Modelle für Chromatinregulation und Zellidentität

• Antragsteller: Professor Dr. Fabian Müller
• Fachliche Zuordnung: Bioinformatik und Theoretische Biologie ; Allgemeine Genetik und funktionelle Genomforschung
• Förderung: Förderung von 2018 bis 2020
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 401841729

Obwohl praktisch alle Zellen eines Organismus dieselbe Genomsequenz besitzen, führen diverse regulatorische Mechanismen dazu, dass sich hunderte verschiedene, hochspezialisierte Zelltypen entwickeln. Diesen Mechanismen liegen bestimmte Chromatinstrukturen zugrunde, die die Verpackung und räumliche Anordnung der DNA im Zellkern sowie deren Interaktion mit regulatorischen Enzymen und RNA Expression beeinflussen. Diese Strukturen spiegeln somit den Zustand einer jeden Zelle wider. Diverse epigenetische Merkmale können mithilfe genomweiter DNA Sequenzierungsmethoden gemessen werden. Nationale und internationale Projekte haben in den letzten Jahren hochaufgelöste Karten erstellt, welche die epigenetische Variabilität verschiedenster Zelltypen beschreiben. Zudem ermöglicht die zunehmende Verfügbarkeit von Einzelzelldaten die Charakterisierung von zellulärer Heterogenität und die Identifikation von Zellsubpopulationen. Bioinformatische Methoden und Standards für das Prozessieren und die Interpretation von Daten individueller epigenetischer Merkmale wurden derweil etabliert. Jedoch mangelt es an computergestützten Methoden, die die dynamischen, genomweiten Interaktionen und Abhängigkeiten auf verschiedenen Regulationsebenen in verschiedenen Zellzuständen abbilden. Dieses Projekt beschreibt einen integrativen Ansatz, um diese Interaktionen besser zu verstehen. Zunächst werde ich benutzerfreundliche Analysepipelines für das integrative Prozessieren diverser (epi)genomischen Daten implementieren. Diese leiten Merkmale aus Chromatin- und Expressionsdaten ab. Die Daten stammen hierbei aus verschiedenen biologischen Systemen, die Zelldifferenzierung und Krankheitsentwicklung abbilden – darunter Hämatopoese, Adipogenese, Embryonalentwicklung und Leukämie. Mithilfe maschineller Lernverfahren werde ich statistische Modelle erstellen, die den regulatorischen Zustand von Zellpopulationen und Einzelzellen aus diesen Merkmalen ableiten können. In einem ergänzenden Ansatz werden die statistischen Abhängigkeiten einzelner epigenetischer Faktoren in verschieden Zelltypen und Krankheitszuständen durch grafische Modelle und maschinelles Lernen erfasst. Außerdem werden Methoden entwickelt, um die regulatorischen Implikationen der gelernten Modelle in Hypothesen zu übersetzen, welche in vitro und in vivo durch Perturbationsexperimente (Editierung des Genoms und Epigenoms) sowie durch Technologien validiert werden können, die die physikalische und strukturelle Beschaffenheit der DNA charakterisieren. Die beschriebenen bioinformatischen Ansätze stellen ein Framework dar, welches eine epigenetische Definition von Zellzuständen durch die systematische Modellierung molekularer Muster und Abhängigkeiten ermöglicht. Diese Ansätze sind generell in verschiedenen biologischen Systemen anwendbar. Das vorgeschlagene Projekt hat daher das Potential, unser Verständnis der Regulationsdynamik in Zelldifferenzierung sowie in Krankheitsentstehung und Entwicklung signifikant zu erweitern.

• DFG-Verfahren: Forschungsstipendien
• Internationaler Bezug: USA
• Gastgeber: Professor William James Greenleaf, Ph.D.