Genomische Charakterisierung von Therapie-relevanten Zielstrukturen in progressiven/ malignen Meningeomen

• Antragsteller: Professor Dr. Tareq Juratli
• Fachliche Zuordnung: Molekulare und zelluläre Neurologie und Neuropathologie ; Klinische Neurologie; Neurochirurgie und Neuroradiologie
• Förderung: Förderung in 2018
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 401837860

Meningeome sind die am häufigsten vorkommenden primären Tumore des zentralen Nervensystems. Sie sind in der Regel gutartig und durch ein langsames Wachstum gekennzeichnet. Die Operation und Strahlentherapie sind derzeit die einzigen kurativen Behandlungsmöglichkeiten. Versagt diese Therapie, bestehen kaum alternative Behandlungsoptionen. Tumorrezidive sind relativ häufig und weisen oft ein aggressives Wachstum auf, was die Tumorkontrolle bei den betroffenen Patienten erschwert. In diesen Fällen sind neue medikamentöse Angriffspunkte erforderlich.Das Verständnis für die Pathogenese der Meningeome erfuhr in den letzten Jahren tiefgreifende Änderungen. Zusätzlich zu der NF2-Mutation, die häufig und charakteristisch für Meningeome ist, wurden kürzlich Mutationen in den Genen SMO, AKT1, KLF4 und TRAF7 entdeckt. Diese Mutationen sind besonders oft bei niedriggradigen Meningeomen zu finden. Andererseits wurden TERT-Promotormutationen vielfach (bis zu 28%) in malignen und progressiven Meningeome beschrieben. Diese Mutation geht mit einer signifikant höheren Rate an Rezidiven bei Meningeomen einher. Bis dato fehlen große longitudinale genomische Untersuchungen von Alterationen, die die Entstehung von Rezidiven verursachen oder begünstigen. Wir haben 120 Gewebeproben von Patinten mit niedriggradigem Meningeomen und ihren konsekutiven höhergradigen Rezidiven gesammelt und charakterisiert. Ziel des Projektes ist, den Progressionsprozess in Meningeomen molekulargenetisch und biologisch zu differenzieren sowie aufzuzeigen, welche genetischen Alterationen die maligne Transformation in Meningeomen verursachen. Nach der der vollständigen Sequenzierung der Exome in niedergradigen Meningeomen und ihren konsekutiven malignen Meningeomen, haben wir somatische Mutationen, Kopienzahlvariationen und die Genfusionen untersucht. Hierbei haben wir neue interessante Kandidatengene entdeckt, die wir mittels Sanger-Sequenzierung validieren. Zusätzlich führen wir immunhistochemische Analysen und Westernblots durch, um den Verlust der korrelierend kodierten Proteine zu bestätigen. Außerdem beabsichtigen wir funktionelle Experimente mit der vorhandenen üblichen Patienten-abgeleiteten Zelllinie (wie der IOMM-Lee Zelllinie) und mit weiteren, im eigenen Labor gezüchteten Zelllinien (MN3 und MN8) durchzuführen. Gene mit Deletion oder Amplifikation, die nur in den rezidivierten Meningeomen auftreten, werden genetisch entweder gezielt wiedereingeführt oder stummgeschaltet, um Ihre Relevanz bei der Pathogenese der Progression darzustellen. Die Daten werden mit dem Krankheitsverlauf, der präoperativen Tumorgröße und der Tumorhistologie verglichen. Das progressionsfreie Überleben und das Gesamtüberleben sind dabei von besonderem Interesse. Bestätigen sich die genetischen Alterationen, wäre die Grundlage für eine medikamentöse Therapie bei malignen und progressiven Meningeomen geschaffen.

• DFG-Verfahren: Forschungsstipendien
• Internationaler Bezug: USA
• Gastgeber: Professor Daniel Cahill, Ph.D.