Co-inhibiotrische Signalwege bei autoimmun-entzündlichen Erkrankungen des Zentralnervensystems

• Antragsteller: Professor Dr. Veit Rothhammer
• Fachliche Zuordnung: Molekulare und zelluläre Neurologie und Neuropathologie ; Molekulare Biologie und Physiologie von Nerven- und Gliazellen
• Förderung: Förderung von 2018 bis 2024
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 401772351

Die Multiple Sklerose (MS) ist eine autoimmun vermittelte Entzündungserkrankung des Zentralnervensystems (ZNS), die die betroffenen Patienten in ihrer aktivsten Lebensphase befällt. Die verschiedenen Subtypen der MS werden durch die Einwanderung von Entzündungszellen ins Zentralnervensystem verursacht. Diese Entzündungszellen werden im ZNS durch die Interaktion mit ortsständigen Zellen reaktiviert, was zur Bildung entzündlicher Läsionen, aber auch zu Demyeliniserung und zum Axonverlust führt. Astrozyten und Mikroglia sind hierbei wichtige ZNS-ständige Immunzellen, die wesentlichen Anteil an der Reaktivierung eingewanderter Immunzellen haben. Neben der Sekretion entzündlicher Mediatoren tragen Astrozyten und Mikroglia membranständige Rezeptoren, die eine direkte Interaktion mit den eingewanderten Immunzellen ermöglichten. Die Relevanz dieser Rezeptoren ist jedoch nicht hinreichend charakterisiert.Programmed death ligand 1 und 2 (PD-L1 und PD-L2) sind Mitglieder der B7 Ligandenfamilie, die co-inhibitorische Funktionen während der Immunzellaktivierung innehaben. Die Bindung von PD-L1 und PD-L2 an ihren Rezeptor auf infiltrierenden Immunzellen hemmt die Proliferation und Zytokinsekretion von T Zellen und pro-inflammatorischen Monozyten, die beide eine wichtige Rolle in akuten und chronischen Stadien der MS einnehmen. Die molekularen Mechanismen, die die Interaktion von PD-L1 und PD-L2 mit ihren Liganden steuern, sind jedoch im ZNS nicht hinreichend charakterisiert, bieten aber einen neuen potenziellen Ansatzpunkt zur Therapie unterschiedlicher Stadien der MS.In diesem Forschungsprojekts werden wir die Rolle von PD-L1 und PD-L2 auf Astrozyten und Mikroglia im Rahmen autoimmun entzündlicher ZNS Erkrankungen untersuchen. Insbesondere werden wir auf Mechanismen eingehen, mit denen dieser anti-inflammatorische und inhibitorsche Signalweg lokal aktiviert werden kann. Die nasale Applikation von Typ I Interferonen und Liganden für den Arylhydrocarbon-Rezeptor (AHR) konnte in Voruntersuchungen als hierzu gangbare Strategie definiert werden. Neben molekularen Signalwegstudien werden wir in interventionellen Tiermodellen akuter und chronischer MS Stadien die Relevanz und therapeutische Aktivierbarkeit des PD-L1 / PD-1 Signalwegs evaluieren. Zusätzlich werden wir bei MS Patienten das Vorhandensein sowie die Modulation des PD-L1 Signalwegs untersuchen. So können nicht nur neue Biomarker für diese Entzündungserkrankung erforscht werden, sondern auch potenzielle Therapiestrategien für die MS, aber auch für Tumorerkrankungen und Infektionserkrankungen des ZNS evaluiert werden.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen