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Projekt
RAI2 als neuer Inhibitor der Disseminierung von Krebszellen ins Knochen-Mikroumgebung
Antragstellerinnen / Antragsteller
Professor Dr. Klaus Pantel; Professorin Dr. Harriet Wikman-Kocher, Ph.D.
Fachliche Zuordnung
Hämatologie, Onkologie
Förderung
Förderung seit 2018
Projektkennung
Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 401186201
Das Knochenmark (BM) ist ein häufiges Homing-Organ für disseminierte Tumorzellen (DTCs) und somit Quelle für zukünftige Metastasen. Wir haben gezeigt, dass das Vorhandensein einzelner DTCs im BM ein unabhängiger Prädiktor für ein metastatisches Rezidiv bei vielen verschiedenen soliden Tumoren ist und haben Gene, Expressionssignaturen und Mechanismen identifiziert, die mit einer frühen Tumorzelldissemination in den BM assoziiert sind. Wir identifizierten Retinsäure-induziertes 2 (RAI2) als neuartiges Metastasen-Suppressor-Gen, das sowohl mit einem positiven DTC-Status als auch einer schlechten Prognose in Brustkrebs signifikant assoziiert ist. Darüber hinaus haben unsere funktionellen Studien gezeigt, dass RAI2 die Differenzierung von ER-positiven Tumorzellen aufrechterhält, während der Verlust von RAI2 ein hormonunabhängiges Wachstum und die Aktivierung der AKT-Signalisierung als wichtigen Mediator der Dormanz-Kontrolle induziert. Xenograft-Experimente, die während der ersten µBONE-Förderperiode durchgeführt wurden, zeigten eine erhöhte Tumordissemination (erhöhte Anzahl von CTCs und DTCs), wenn RAI2 KO-Zellen orthotopisch Scid-Mäusen injiziert wurden. Unsere Ergebnisse deuten daher darauf hin, dass der Verlust der RAI2-Expression ein bisher unentdecktes Schlüsselereignis für den Beginn der metastatischen Progression im Knochen darstellen könnte. Das primäre Ziel dieses Projektzeitraums ist es, die genaue Rolle von RAI2 für die Entstehung von Knochenmetastasen bei Brustkrebs besser zu verstehen. Beim Wirkstoffscreening wurde eine mögliche synthetische Letalität identifiziert, die mit der RAI2-Expression in Kombination mit Medikamenten wie Aurora-A- und AKT-Inhibitoren verbunden ist. Daher wird in diesem Projekt die Rolle der RAI2-abhängigen AKT-Regulierung für das Überleben und die Dormanz analysiert (WP1) sowie die Eignung als medikamentöses Ziel in Mausmodellen (WP2) einschließlich der Möglichkeit, Aurora-A-Kinase-Inhibition in diesem Zusammenhang einzusetzen. Untersuchungen an der von uns entwickelten RAI2 KO (RAIKO) Maus haben gezeigt, dass RAI2 nicht an der initialen Tumorentwicklung beteiligt zu sein scheint. In diesem Projekt werden wir RAIKO mit einem Mausmodell mit spontaner Brusttumorbildung (MMTV) kreuzen, um die Beteiligung von RAI2 an der frühen Tumorausbreitung und Knochenmetastasierung weiter zu analysieren (WP2). Wir konnten nachweisen, dass sowohl das gesamte konditionierte Medium als auch die EV-Fraktion aus RAI2 KO-Zellen die Osteoklastendifferenzierung signifikant erhöhte. In WP3 planen wir daher folgende Analysen: i) RAI2-abhängige EV-bezogene miRNA-Expression bei der Knochenmodulation und ii) die Untersuchung der Rolle von RAI2 KO-abgeleiteten sekretierten Faktoren im Tumor-Knochen-Crosstalk. So werden die Ergebnisse der laufenden und zukünftigen Förderung zu einem besseren Verständnis der Tumordormanz und der metastatischen Evolution von Brustkrebszellen im BM-Mikroenvironment beitragen.
DFG-Verfahren
Schwerpunktprogramme
