Der Einfluss von Myostatin auf die Knochenmetastasierung beim Mammakarzinom und Multiplen Myelom

• Antragsteller: Dr. Berno Dankbar, Ph.D.
• Fachliche Zuordnung: Hämatologie, Onkologie
• Förderung: Förderung von 2018 bis 2024
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 401133176

Der Befall von Knochen durch Tumorzellen resultiert in einer beträchtlichen Morbidität und Mortalität. Knochenmetastasen beim Mammakarzinom (BC) und Multiplen Myelom (MM) entstehen durch die Bildung und Aktivierung von Osteoklasten (OC). Eine Vielzahl von OC-fördernden Faktoren aber auch Wachstumsfaktoren für Tumorzellen werden durch komplexe Interaktionen zwischen Tumorzellen und der Mikroumgebung des Knochen freigesetzt. Diesbezüglich konnte gezeigt werden, dass die Inhibition von TGFß und Activin A, beides Mitglieder der TGFß-Familie, die Osteoklasten-vermittelte Knochenresorption in Mausmodellen des BC und MM hemmt, was auf eine wichtige Rolle dieser Faktoren in der Bildung von Knochenmetastasen hinweist. In diesem Zusammenhang habe wir kürzlich entdeckt, dass Myostatin, ein anderes Mitglied der TGFß-Familie, die Differenzierung von OC deutlich verstärkt und, dass das Fehlen oder die Inhibition von Myostatin in arthritischen Mäusen die Erkrankung, besonders die Knochenerosion, enorm verbessert. Interessanterweise zeigten Vorversuche eine starke Ähnlichkeit zwischen Myostatin und Activin A, beide Faktoren verstärken die RANKL-induzierte Osteoklastenbildung in gleichem Maße. Außerdem wirken beide Faktoren über den gleichen Signalweg (Smad2/3). Neben dieser Ähnlichkeit gibt es weitere Anhaltspunkte, die eine Rolle von Myostatin in der Knochenmetastasierung nahelegen: 1. Myostatin wird von BC-Zellen exprimiert, 2. ActRII, ein gemeinsamer Rezeptor, wird ebenfalls von BC- und MM-Zellen exprimiert, 3. Knochenmetastasen beim humanen BC zeigen höhere Spiegel von phosphoryliertem Smad2.Wir nehmen daher an, dass Myostatin an der Interaktion zwischen Tumorzellen und der Knochen-umgebung beteiligt ist und so die Bildung von OCund nachfolgend die Entstehung von Knochenlesionen fördert und dass die Inhibition von Myostatin zu einer Reduktion der Knochenlesionen führt. Zu diesem Zweck wollen wir zwei syngene und zwei Xenograft-Modelle für das BC und MM mit anti-Myostatin Antikörpern behandeln und die Bildung von Knochenmetastasen beurteilen. Zusätzlich soll die Rolle von Myostatin in Zell-Zell-Interaktionen untersucht werden, wobei direkte und indirekte Effekte der Tumorzellen auf die Osteoklasten-differenzierung getestet werden sollen. In der Annahme, dass sowohl Myostatin als auch Activin A an der Knochenmetastasierung beteiligt sind, könnte eine gleichzeitige Hemmung dieser beiden Faktoren ein vielversprechender Ansatz zur Behandlug von Knochenmetastasen sein.Ein Protein, welches sowohl Myostatin als auch Activin binden und antagonisieren kann, ist der endogene Inhibitor „Follistatin-related gene“-Produkt (FLRG). In Vorversuchen konnten wir zeigen, dass FLRG in der Lage ist die RANKL-induzierte Osteoklastogenese komplett zu unterbinden, auch bei Stimulation mit Myostatin oder Activin A. Deshalb beabsichtigen wir BC- und MM-tragende Mäuse ebenfalls mit rekombinantem FLRG zu behandeln und wie oben beschrieben zu analysieren.

• DFG-Verfahren: Schwerpunktprogramme
• Teilprojekt zu: SPP 2084: µBONE: Kolonisierung und Interaktionen von Tumorzellen innerhalb des Knochenmilieus
• Mitverantwortlich: Professor Dr. Thomas Pap