Beendigung von neuropathischen Schmerzen durch Nervenbarriereabdichtung und Netrin-1

• Antragstellerinnen: Privatdozentin Dr. Susanne Marlen Krug; Professorin Dr. Heike Lydia Rittner
• Fachliche Zuordnung: Anästhesiologie ; Anatomie und Physiologie
• Förderung: Förderung von 2018 bis 2022
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 399489785

Barrieredefekte spielen für die Pathophysiologie verschiedener Erkrankungen eine wesentliche Rolle. Dazu gehören u.a. die Öffnung der Blut-Hirn-Schranke (BBB) bei malignen Erkrankungen, Trauma oder Neuroinflammation. Die Bedeutung der Barriereabdichtung wird hierbei bisher kontrovers diskutiert. Eine langfristige Wiederherstellung der BBB durch Überexpression des Tight Junction (TJ)-Proteins Claudin-1 abdichtend verbessert Autoimmunenzephalitis. Andererseits hat eine vorübergehende Öffnung der Blut-Nerven-Barriere (BNB) für Medikamentenabgabe keine pathophysiologischen Folgen.Mit unserem Projekt wollen wir die umstrittene Frage nach Schmerzlinderung und Heilung durch Barriereabdichtung bei Neuropathie im molekularen Detail beantworten. Wir postulieren, dass die Linderung oder Auflösung von Schmerzen bei Neuropathien ein regulierter Prozess mit Barriereversiegelung ist. Dazu wollen wir drei Teilprojekte in einem translationalen und mechanistischen Ansatz bearbeiten:(A) Barrierezusammenbruch in definierten Nervenkompartimenten bei Neuropathie. Barrieren des Perineuriums, der endoneuriellen Gefäße (zusammen die BNB) und der autotypischen Junctions der Myelin-Nervenbarriere (MNB) werden durch verschiedene TJ-Proteine charakterisiert. Dieses Teilprojekt wird analysieren, welche dieser Barrieren und welche TJ-Proteine in präklinischen Modellen und bei Patienten mit entzündlicher Neuropathie betroffen sind.(B) Netrin-1 für Barriereabdichtung und neuropathische Schmerzauflösung. Das axonale Guidance Protein Netrin-1 ist ein Regulator von TJs: Netrin-1 dichtet die Barriere ab, während Netrin-1-Fragmente Barrieren öffnen. Endogenes oder exogenes Netrin-1 zur Auflösung von Entzündungen/Neuropathie könnte die Nervenbarriere wieder zu abdichten und böte neue Angriffspunkte für Medikamente zur Förderung der Schmerzauflösung.(C) Mechanismen von Netrin-1 bei der in vitro-Barriereabdichtung. In funktionellen und molekularen Studien werden wir definieren, welche TJ-Proteine an der Barriereregulation in Nervenbarrieremodellen involviert sind. Zelllinien, die mit neuropathierelevanten Zytokinen und Netrin-1 behandelt werden, werden im Detail hinsichtlich ihrer Ionen- und Makromolekülbarriere charakterisiert. Wir verwenden zunächst gut etablierte Epithelzellenmodelle, die auf die Netrin-1-Behandlung ansprechen, und werden dann endotheliale und Schwann-Zellmodelle herstellen.Die Gesamtziele dieses Projektes sind die Bereitstellung einer räumlich-zeitlichen Signatur von TJ-Proteinen in Neuropathien und die Erforschung von Netrin-1 als möglicher Abdichtungsmechanismus für die Schmerzauflösung im mechanistischen Detail. Durch die Verwendung von in vitro und in vivo Tiermodellen, Zellkulturen und Geweben von Patienten mit chronisch entzündlicher demyelinisierender Polyneuropathie werden wir detaillierte Kenntnisse über Netrin-1-abhängige Mechanismen gewinnen, die zu neuen mechanistischen und funktionellen Einsichten von Schmerz und Neuropathie führen werden.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen