Studien zur Histidin Phosphorylierung im Wnt/beta-catenin Signalweg

• Antragsteller: Professor Dr. Jürgen Behrens
• Fachliche Zuordnung: Zellbiologie ; Biochemie
• Förderung: Förderung von 2018 bis 2022
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 399176750

Die Aminosäure Histidin kann in Proteinen durch Phosphorylierung verändert werden, wodurch, wie in einigen Beispielen in der Literatur gezeigt, die Funktion dieser Proteine gesteuert wird. Bisher gibt es allerding nur wenige Studien zu dieser Modifikation in Säugerzellen. Die vor kurzem erfolgte Erzeugung von spezifischen Antikörpern, die Phospho-Histidine in Proteinen erkennen, erlaubt jetzt eine breitere Analyse der Funktion der Histidin-Phosphorylierung bei zellulären Prozessen. Wir haben in unseren Vorarbeiten gefunden, dass der Wnt/beta-Catenin Signalweg möglicherweise über Histidin-Phosphorylierung reguliert wird. Dieser Signalweg ist an zahlreichen biologischen Prozessen beteiligt, wie z.B. Zellproliferation, Stammzelbildung, Differenzierung, sowie an pathologischen Vorgängen, insbesondere Krebserkrankungen. Dabei erhöhen Wnt Faktoren über spezielle Rezeptoren an der Zelloberfläche und zytoplasmatische Proteine wie Dvl2 die Stabilität von beta-Catenin, welches daraufhin im Zellkern die Gentranskription verändert. Wir fanden, dass Histidin-Kinasen und Histidin-Phosphatasen Wnt Signale hemmen, bzw. fördern und dass das Dvl2 Protein stark Histidin-phosphoryliert ist. Ziel des Vorhabens ist, durch zell- und molekularbiologische Methoden die Relevanz der Histidin-Phophorylierung für die Wnt Signaltransduktion zu entschlüsseln. Insbesondere fokussieren wir uns auf die Veränderungen der Aktivität von Dvl2 nach Phosphorylierung, auf die Identifizierung und funktionelle Relevanz der Kinasen und Phosphatasen, die daran beteiligt sind, sowie die Regulation dieser Veränderung durch Wnt Signale. Weiterhin wollen wir unsere Analyse ausdehnen, um mögliche Histidin-Phosphorylierung anderer Kernkomponenten des Signalwegs, sowie deren funktionelle Relevanz zu untersuchen. Es handelt sich bei der Histidine Phosphorylierung um ein relative neues Forschungsgebiet, das unserem Wissen nach im Kontext des Wnt-Wegs noch nicht untersucht wurde, so dass wir hoffen, neue Aufschlüsse über diesen biologisch und medizinisch bedeutsamen Signalweg zu erhalten.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen