Stellen pulmonale GABA-Rezeptoren den Schlüssel zur Therapie der akuten pulmonalen Inflammation dar und erlaubt der Link mit dem Adenosin-A2B-Rezeptor den ersten Schritt zur personalisierten Therapie?

• Antragstellerin: Professorin Dr. Franziska M. Konrad
• Fachliche Zuordnung: Anästhesiologie
• Förderung: Förderung von 2018 bis 2023
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 398748271

Die akute pulmonale Inflammation (Acute Respiratory Distress Syndrom; ARDS) ist trotz jahrzehntelanger Forschung immer noch ein bedeutendes Problem auf den Intensivstationen, das mit einer hohen Mortalität assoziiert ist. Als zentraler Pathomechanismus gilt die exzessive Einwanderung neutrophiler Granulozyten (PMNs) in die Lunge. Obwohl mit Chemokin- und Adenosinrezeptoren bereits Key Player identifiziert wurden, die an der Regulation der Leukozyteneinwanderung in die Lunge beteiligt sind, sind die zugrundeliegenden Mechanismen noch immer nur sehr lückenhaft verstanden. Entsprechend sind die derzeitigen therapeutischen Optionen beschränkt und eine spezifische anti-inflammatorische Therapie nicht verfügbar. So liegt der aktuelle Forschungsschwerpunkt im Bereich der akuten pulmonalen Inflammation derzeit in der Identifizierung von Subgruppen von Patienten, für die eine gezielte pharmakologische Behandlung sinnvoll wäre. GABA-Rezeptoren stellen im zentralen Nervensystem den wichtigsten inhibitorischen Rezeptor dar. Zusätzlich wurde ihnen eine bedeutende Rolle im Rahmen der zentralen Inflammation nachgewiesen. Kürzlich veröffentlichte Studien zeigten nun, dass pulmonales Epithel GABA-Rezeptoren exprimiert und auch GABA sezerniert. Dabei gibt es erste Hinweise auf eine anti-inflammatorische Wirkung dieser pulmonalen GABA-Rezeptoren, die im beantragten Projekt detailliert mittels spezifischer GABA-Agonisten/Antagonisten untersucht werden soll. Durch ein spezielles durchflusszytometrisches Verfahren soll die PMN Migration in die drei einzelnen Kompartimente der Lunge (am Endothel anhaftend, im Interstitium der Lunge und im Alveolarraum) bzw. der Einfluss der spezifischen GABA-Rezeptor-Agonisten/Antagonisten auf die Migration differenziert untersucht werden. Diese pulmonalen GABA-Rezeptoren stellen ein neues vielversprechendes Target in der Therapie der akuten pulmonalen Inflammation dar. Gleichzeitig ist aus der aktuellen Literatur bekannt, dass die Wirkweise der GABA-Rezeptoren in Verbindung mit den Adenosinrezeptoren steht. Dabei spielt in der Lunge vor allem der Adenosin-A2B-Rezeptor eine ausschlaggebende Rolle. Vorarbeiten der Antragstellerin legen nun einen Zusammenhang zwischen den pulmonalen GABA-Rezeptoren und dem A2B-Rezeptor nahe. Diese Verbindung ermöglicht die Identifizierung von Patientensubgruppen, für die eine Therapie mit spezifischen GABA-Agonisten effektiv wäre. Patienten auf Intensivstationen, die besonders gefährdet sind eine pulmonale Inflammation zu entwickeln, haben mitunter eine veränderte Adenosinrezeptor-Expression. Somit müssten diese Patienten primär auf die Expression des A2B-Rezeptors untersucht werden, um zu definieren, ob für sie eine Therapie mit den spezifischen GABA-Agonisten geeignet wären. Die aus dem beantragten Projekt gewonnenen Ergebnisse würden dementsprechend einen Meilenstein in der personalisierten Therapie der akuten pulmonalen Inflammation darstellen.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen