Identifikation von ursächlichen Genen für Ösophagusatresien mit oder ohne tracheo-ösophageale Fistel (ÖA)

• Antragsteller: Professor Dr. Markus M. Nöthen, seit 7/2018; Professor Dr. Heiko Reutter
• Fachliche Zuordnung: Humangenetik
• Förderung: Förderung von 2018 bis 2020
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 398459291

Ösophagusatresien mit oder ohne tracheo-ösophagealer Fistel (ÖA) stellen die häufigsten Fehlbildungen des oberen Gastrointestinaltrakts dar. Die meisten Patienten haben eine nicht-syndromale ÖA-Form, denen eine multifaktorielle Genese zugrunde liegt. Neben Umwelteinflüssen sind hierbei auch genetische Faktoren ursächlich von Bedeutung. Die genetischen Risikofaktoren bei multifaktoriellen Krankheiten können durch genomweite Assoziationsstudien (GWAS) an Fall-Kontroll-Kollektiven identifiziert werden. Die Anzahl gefundener Risikovarianten steigt dabei mit der Größe der untersuchten Kollektive. Identifizierte Risikovarianten und die dazugehörigen Gene ermöglichen systembiologische Analysen. Sie dienen der Identifikation von zellulären Netzwerken, in denen GWAS-Risikogene angereichert und die ätiologisch von großer Bedeutung sind. Die Antragsteller haben das internationale Forschungsnetzwerk great (Genetic Risk for Esophageal ATresia; www.great-konsortium.de) gegründet und eine Biobank von Patienten mit ÖA europäischer Herkunft aufgebaut. In einer ersten GWAS mit 387 ÖA-Patienten und 1.308 Kontrollpersonen haben die Antragssteller zwei genomweit signifikante ÖA-assoziierte Risikoloci identifiziert (p < 5 x 10-08), die auf Chromosom 16q24 und 17q12 lokalisiert sind. Es handelt sich um die erste GWAS bei der ÖA. Das Ziel des beantragten Projekts ist die Erweiterung dieser GWAS durch den Einschluss weiterer Patienten und Kontrollen aus Zentraleuropa (Deutschland und Niederlande), Polen und Schweden. Insgesamt sollen 1.000 ÖA-Patienten in die erweiterte GWAS einfließen. Das Kollektiv wäre das weltweit größte, das für genetische Studien auf dem Gebiet der ÖA zur Verfügung steht. Daher ist die GWAS-Typisierung weiterer 613 ÖA-Patienten Gegenstand des Antrags. Entsprechende GWAS-Daten von 4.322 ethnisch gematchten Kontrollpersonen liegen bereits vor. Neben der üblichen GWAS-Auswertung sollen auch konditionale Analysen in jeder ÖA-assoziierten Risikoregion mit der am stärksten assoziierten Risikovariante durchgeführt werden. Hierdurch sollen weitere Risikovarianten an jedem Locus identifiziert werden. Des Weiteren soll der Einfluss von Copy Number Variants (CNVs) auf die Entstehung der ÖA untersucht werden. In allen identifizierten ÖA-Risikoloci sollen zudem systembiologische in silico Analysen durchgeführt werden. Hierdurch sollen potentielle zelluläre Netzwerke und Pathomechanismen aufgedeckt werden, die für die ÖA ursächlich von Bedeutung sind und Gegenstand zukünftiger in vivo Untersuchungen sein werden. Die identifizierten Risikovarianten, die dazugehörigen Krankheitsgene und die zellulären Netzwerke werden dazu beitragen, die Pathophysiologie der ÖA aufzuklären. Die Kenntnis der zellulären Ursachen der ÖA könnte letztendlich dazu dienen, Gen-Umwelt-Interaktionen zu erkennen, die präventiv während der vulnerablen embryonalen ÖA-Entstehung beeinflusst werden können.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen
• Ehemaliger Antragsteller: Professor Dr. Johannes Schumacher, bis 6/2018