Spezifische Aktivierung von Nozizeptor-Untergruppen durch langsam depolarisierende elektrische Reize

• Antragsteller: Professor Dr. Roman Rukwied
• Fachliche Zuordnung: Anästhesiologie ; Experimentelle Modelle zum Verständnis von Erkrankungen des Nervensystems
• Förderung: Förderung von 2017 bis 2023
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 397846571

Die Entwicklung neuartiger elektrischer Stimulationsmusters ermöglicht eine Nozizeptor-spezifische Untersuchung. Ein halbsinusförmig-verlaufender Einzelpuls (0.2 – 1 mA, Dauer 500 ms) löst eine salvenartige Entladung („burst“) von Aktionspotentialen (APs) in „polymodalen“ Nozizeptoren aus. Oszillierende sinus-förmig verlaufende Pulse (0.05 – 0.4 mA, 4 Hz) aktivieren zusätzlich „mechano-insensitive“ („stumme“) C-Nozizeptoren. Eine kontinuierliche „Sinus“-Stimulation (4 Hz, 1 min) induziert bei etwa 50% der Patienten mit small-fiber Neuropathie zunehmend Schmerzen, wohingegen gesunde Probanden von einer ausgeprägten Schmerzreduzierung mit zunehmender Stimulationsdauer berichten. Das beantragte Forschungsvorhaben soll neurobiologische Mechanismen einer salvenartigen Entladung „polymodaler“ Nozizeptoren bei „Halbsinus“-Stimulation aufweisen und aufklären, welche neuronalen Eigenschaften bei kontinuierlicher „Sinus“-Stimulation zu einer anhaltenden Entladung von Nozizeptoren beitragen. Bei Patienten mit neuropathischem Schmerz soll eine klinisch relevante lokale Nozizeptor-Sensibilisierung als mögliche Quelle von Spontanschmerzen identifiziert und zur Stratifizierung der Patienten mit analgetischer Lokaltherapie korreliert werden. Ferner soll die an sekundärer Hyperalgesie beteiligte Nozizeptorklasse identifiziert werden.Durch Einzelfaserableitungen beim Hausschwein in vivo und Summenaktionspotentialableitung ex vivo wird die neuronale Erregbarkeit unmyelinisierter Afferenzen in Abhängigkeit der Stärke-Dauer Beziehung (Chronaxie) von „Halbsinus“-Einzelpulsen bestimmt. Das Adaptationsverhalten von C-Nozizeptoren bei kontinuierlicher „Sinus“-Stimulation wird nach UVB-Entzündung in vivo untersucht. Durch pharmakologische Modulation wird die funktionelle Rolle spannungsabhängiger Calciumkanäle und Calcium aktivierter Chlorid-Kanäle bei „Halbsinus“- und „Sinus“-Stimulation in vivo und ex vivo untersucht. Durch Psycho-physik beim Menschen sollen Mechanismen reduzierter neuronaler Aktivierbarkeit bei kontinuierlicher „Sinus“-Stimulation aufgezeigt und die Beteiligung „polymodaler“ und „stummer“ Nozizeptoren in NGF-sensibilisierter Haut untersucht werden. Vergleichend zu den Einzelfaserableitungen wird die Stärke-Dauer Beziehung (Chronaxie) der „Halbsinus“-Stimulation bei Probanden und Patienten mit neuropathischem Schmerz erfasst. Erregbarkeitstests kutaner Nozizeptoren als prädiktive Faktoren für eine erfolgreiche lokale analgetische Therapie werden bei Patienten evaluiert. Mittels intradermaler Mikrodialyse und optimierter Aktivierung „polymodaler“ C-Nozizeptoren werden die an sekundärer Hyperalgesie beteiligten Nozizeptorklassen in oberflächlichen und tieferen Hautschichten differenziell untersucht. Die Befunde liefern Hinweise auf mögliche Mechanismen langanhaltender Nozizeptor Aktivierung und salvenartiger Entladungsmuster, sowie perspektivisch auf eine bessere prädiktive Stratifizierung von Patienten mit neuropathischem Schmerz.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen
• Internationaler Bezug: Schweiz
• Kooperationspartner: Dr. Tobias Schneider