Kontrolle der Differenzierung und der Aufrechterhaltung von Gedächtnis- und Effektor-T-Zellen durch das mitochondriale Protein TCAIM

• Antragstellerin: Professorin Dr. Birgit Sawitzki
• Fachliche Zuordnung: Immunologie ; Zellbiologie
• Förderung: Förderung von 2018 bis 2022
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 397744835

Unsere Vordaten zeigen, dass CD4+ und CD8+ T-Zellen nach Stimulation über den T-Zellrezeptor oder durch Zytokine, deren Rezeptor die „common gamma chain“ enthält, die mRNA Expression des mitochondrialen Proteins TCAIM reduzieren. TCAIM greift in die Dynamik der Mitochondrien ein und verhindert deren Teilung (Fission) und Mobilisierung nach T-Zellaktivierung. Dadurch wird deren Anreicherung unterhalb der immunologischen Synapse reduziert. Tcaim überexprimierende T-Zellen weisen nach Stimulation eine veränderte Transkription auf und können nicht in gewebsständige Effektor- und Gedächtnis-T-Zellen differenzieren. Damit stellt die Reduktion der tcaim Expression eine Verbindung zwischen T-Zellrezeptorsignalen, mitochondrialer Dynamik und Effektor- / Gedächtnis-T-Zelldifferenzierung dar.Basierend auf diesen Vordaten postulieren wir, dass TCAIM durch die Inhibition der Fission und Verteilung der Mitochondrien den metabolischen Wechsel von oxidativer Phosphorylierung in naiven T-Zellen zur Glykolyse nach T-Zellaktivierung hemmt. Diese Umstellung ist essentiell für die Differenzierung und die Aufrechterhaltung von gewebsständigen Gedächtnis-T-Zellen.Innerhalb des Projektes untersuchen wir deswegen:1) ob und wie TCAIM die Aktivierung von Proteine beeinflusst, die die Fission bzw. Fusion von Mitochondrien kontrollieren & wie TCAIM den zellulären Metabolismus beeinflusst 2) ob TCAIM die asymmetrische Verteilung von Mitochondrien nach T-Zell-Stimulation und damit deren Differenzierung in Effektorzellen inhibiert3) ob eine Induktion von tcaim in gewebsständigen Gedächtnis-T-Zellen deren Erhalt, Reaktivierung und Funktion beeinflusst und damit eine Mobilisierung und Redifferenzierung in zirkulierende Gedächtnis-T-Zellen ausgelöst werden kann.Zur Beantwortung der Fragen werden vorhandene konsitutive und induzierbare (CD4-CreERT2/UBC-CreERT2) T-Zell spezifische tcaim transgene und defiziente Mäuse verwendet. Die ersten beiden Ziele werden in vitro unter Verwendung von molekularbiologischen Analysen, Metabolomics- und Imaging-Technologien durchgeführt. Zur Beantwortung der Frage, ob TCAIM mit dem Erhalt von gewebsständigen Gedächtnis-T-Zellen interferiert werden wir das Influenza Modell verwenden und die Anzahl, den Phänotyp und die Funktion von Virus-spezifischen CD4+ & CD8+ T-Zellen analysieren.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen