Untersuchung des SIK2 Signalweges im Ovarialkarzinom mit CCNE1-Amplifikation

• Antragstellerinnen / Antragsteller: Professor Dr. Stefan Knapp; Dr. Monika Raab
• Fachliche Zuordnung: Zellbiologie
• Förderung: Förderung von 2018 bis 2021
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 397659447

Trotz des guten Ansprechens auf die Standard-Chemotherapie stirbt die Mehrheit von Patientinnen mit einem epithelialen Ovarialkarzinom durch das progressive Wachstum von rezidivierenden, Chemotherapie-resistenten Tumoren. Einer der größten Fortschritte war die Einführung von Paclitaxel in die Therapie von Ovarialkarzinom-Patientinnen. Das gute Toxizitätsprofil des Carboplatin/Paclitaxel-Regimes hat dazu geführt, dass diese Therapiekombination als Standard in der First-Line-Therapie eingesetzt wird. Trotzdem sind therapeutische Erfolge auch mit dieser Kombination sehr beschränkt. Neuste Publikationen schlagen die Salt-Inducible Kinase 2 (SIK2) als attraktives Target für die Therapie des Ovarialkarzinoms vor. SIK2 ist in Metastasen im Omentum im Vergleich zum primären Tumor überexprimiert. Die Hemmung von SIK2 reduziert die abdominale Metastasierung.Obwohl die Funktion von SIK2 für den zellulären Metabolismus etabliert ist, bleibt dessen Rolle für die mitotische Regulation von Ovarialkarzinomzellen mit einer Amplifikation des CCNE1-Gens (ca. 30% aller Ovarialkarzinome) weitestgehend unbekannt. In diesem Projekt ist geplant, ein Strukturmodel der katalytischen Domäne von SIK2 zu etablieren. Dies ist eine Grundvoraussetzung für die Erforschung der Regulation der katalytischen Aktivität von SIK2 und für das rationale Design von Inhibitoren. Die detaillierte Analyse der Rolle von SIK2 in der Entwicklung des Ovarialkarzinoms mit CCNE1-Amplifikation in vitro und in vivo erfordert die Verwendung von spezifischen SIK2 Inhibitoren. Um das Verständnis der Signalwege von SIK2 in verschiedenen Stadien des Zellzyklus insbesondere in der Mitose zu verbessern, ist geplant, das Interaktom von SIK2 und dessen Phosphorylierung im Kontext der Kristallstruktur im Detail aufzuklären. Neue Interaktionspartner werden funktionell charakterisiert. Neue niedermolekulare Inhibitoren sollen für zielgerichtete Therapien und für Kombinationsversuche mit Taxanen/Carboplatin bei Ovarialkarzinomzellen mit CCNE1-Amplifikation eingesetzt werden. SIK2 Inhibitoren haben das Potenzial zwei Signalwege (a. metabolische Regulation, b. Wechselwirkung zwischen Tumorzellen und Adipozyten in der Mikroumgebung) zu blockieren, um die Etablierung und das Wachstum von Tumormetastasen zu verhindern.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen