T- und B-Gedächtniszellen in der Lunge und ihre Bedeutung für die lokale und systemische Immunität

• Antragsteller: Professor Dr. Andreas Hutloff
• Fachliche Zuordnung: Immunologie ; Pneumologie,Thoraxchirurgie
• Förderung: Förderung seit 2018
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 396826694

Das immunologische Gedächtnis ist die zentrale Eigenschaft des adaptiven Immunsystems. Hochaffine Antikörper und spezialisierte Effektor-T-Zellen schützen unseren Körper effizient vor Krankheitserregern. Dies ist auch das Grundprinzip der Vakzinierung. Gleichzeitig sind jedoch fehlgeleitete T- und B-Zellen ein Problem, wenn sie sich gegen den eigenen Körper (Autoimmunkrankheiten) oder harmlose Umweltantigene (Allergien) richten. Ein besseres Verständnis, wie T- und B-Gedächtniszellen entstehen und überleben, ist daher von zentraler klinischer Bedeutung. Die Interaktion von T-Zellen und B-Zellen findet normalerweise in den sekundärlymphatischen Organen statt, wo Follikuläre T-Helferzellen (Tfh) die Differenzierung von B-Zellen in Gedächtnis- und langlebige Plasmazellen auslösen. Unsere Gruppe hat vor kurzem die neuartige Population der peripheren T-Helferzellen (Tph) entdeckt, die dieselben Funktionen in entzündeten nicht-lymphoiden Geweben erfüllen. Unsere Forschung konzentriert sich auf Immunreaktionen in der Lunge als einem zentralen immunologischen Barriereorgan, das nicht nur für den Schutz vor respiratorischen Krankheitserregern wichtig ist, sondern auch von chronischen Entzündungskrankheiten betroffen ist. Wir haben kürzlich gezeigt, dass Tph- und B-Zellen eine zentrale Rolle bei Sarkoidose spielen, was einen Paradigmenwechsel in unserem Verständnis der Pathogenese darstellt. Mit Hilfe eines murinen Lungenentzündungs-Modell, verschiedener Gewebeproben von Sarkoidosepatienten und Multi-omics-Techniken wie spektraler Durchflusszytometrie, Einzelzell-RNA-Sequenzierung und multiparametrischer Immunhistologie wollen wir den Phänotyp und die Funktion verschiedener zirkulierender und gewebsresidenter Tph-, Tfh- und Gedächtnis-B-Zellpopulationen weiter untersuchen. Insbesondere wollen wir uns mit der immer noch komplett unverstandenen Beziehung zwischen Tfh- und Tph-Zellen und der Funktion von Gedächtnis-B-Zell-Subpopulationen mit unterschiedlichen Antigenaffinitäten befassen. In einem eher translationalen Teil des Projekts werden wir in einer größeren Kohorte von Sarkoidosepatienten testen, wie zirkulierende Tph-Zellen als Biomarker für die Krankheitsaktivität verwendet werden können. Schließlich wollen wir unsere neue Erkenntnis zu B-Zellen in der Sarkoidose für eine neue Strategie zur Identifizierung des immer noch unbekannten Krankheitserregers nutzen. Rekombinant exprimierte Antikörper aus klonal expandierten Sarkoidose-B-Zellen werden in der Immunhistologie eingesetzt, um die Art des erkannten Antigens zu definieren. Zusammen werden diese Experimente unser Wissen über die verschiedenen zirkulierenden und gewebsresidenten T- und B-Gedächtnis-Subpopulationen erheblich erweitern. Dies ist die Grundlage, um entweder pathogene T- und B-Zellen aus chronisch entzündeten Organen zu eliminieren oder die Entwicklung von gewebsresidenten T- und B-Gedächtniszellen als erste Verteidigungslinie in Barriereorganen wie der Lunge zu fördern.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen