Synthese und Struktur-Wirkungs-Beziehungen von cancerostatischen Indigoglycosiden, Akashinen und deren Analoga
Zusammenfassung der Projektergebnisse
Im Rahmen des Projekts wurden die Synthese und die pharmakologische Wirkung von cancerostatischen Indigoglycosiden, Akashinen und deren Analoga untersucht. Es konnten nach Untersuchungen von 3 verschiedenen Synthesestratgien schließlich die ersten N-glycosylierten Indigoderivate synthetisiert werden. Die Totalsynthese eines Akashins innerhalb des Projektzeitraums konnte jedoch nicht mehr durchgeführt werden. Als zentrale Bausteine für die Synthese pharmakologisch wirksamer Indirubinglycoside wurden N-Glycosylisatine genutzt. Diese konnten von verschiedenen Kohlenhydraten dargestellt und erfolgreich für die Herstellung einer Vielzahl von geschützten und entschützten glycosylierten Derivaten des Indirubins und von entsprechenden hetereoanalogen Verbindungen eingesetzt werden. Diese Produkte wurden an verschiedenen Krebszelllinien getestet, wobei in etlichen Fällen eine entsprechende Wirksamkeit festgestellt werden konnte. Ferner konnten wurden durch Anwendung anderer Synthesemethoden auch Kohlenhydratderivate von 6H-Indolo-[2,3-b]chinoxalinen, 3-(3-Pyrazolyl)indol-N-glycoside und diglycosylierte Isoindigoderivate dargestellt werden. Auch diese Verbindungen wurden pharmalogisch untersucht. Darüber hinaus gab es verschiedene Versuche das Produktspektrum durch die Verwendung anderer heterozyklischer „Building Blocks“ zu erweitern. Hierzu wurden u.a. neue, hoch funktionalisierte Aniline synthetisiert. Ferner wurden Untersuchungen zur Verknüpfung von Kohlenhydraten mit Purinen bzw. Desazapurinen durchgeführt sowie die Synthesen und die Folgechemie von 4-Chlor-3-formylcumarin sowie verschiedener Benzo[1,2-b;5,6- b']dithiophene bearbeitet. Hierbei ergaben sich einige neue interessante Bausteine für die Verknüpfung mit Kohlenhydraten. Hinsichtlich ihrer Bioaktivität erwiesen sich eine Reihe von 4-Hydroxy-4-(pyridyl)alk-3-en-2-onen als sehr interessant.
Projektbezogene Publikationen (Auswahl)
- „First synthesis of oxa-analogous isoindigo-N-glycosides”. Tetrahedron Lett. 2008, 49, 289-291
S. Libnow, M. Hein, P. Langer
- „Synthesis of 6H-Indolo-[2,3-b]quinoxaline-N-glycosides and their Cytotoxic Activity against Human Keratinocytes (HaCaT)”. Org. Biomol. Chem. 2008, 6, 4218-4223
K. M. Driller, S. Libnow, M. Hein, M. Harms, K. Wende, M. Lalk, D. Michalik, H. Reinke, P. Langer
- „Synthesis of Indirubin-N-glycosides and their Anti-Proliverative Activity against Human Cancer Cell Lines”. Bioorg. Med. Chem. 2008, 16, 5570-5583
S. Libnow, K. Methling, M. Hein, D. Michalik, M. Harms, K. Wende, A. Flemming, M. Koeckerling, H. Reinke, P. J. Bednarski, M. Lalk, P. Langer
- “Regioselective synthesis of functionalized 4-nitro- and 4-aminophenols based on formal [3+3] cyclocondensations of 3-ethoxy-2-nitro-2-en-1-ones with 1,3-bis(silyloxy)-1,3-butadienes”. Tetrahedron Lett. 2009, 50, 3017-3019
A. Riahi, M. Shkoor, R. A. Khera, H. Reinke, P. Langer
- “Synthesis and Antimicrobial Activity of 4-Hydroxy-4-(pyridyl)alk-3-en-2-ones”. Bioorg. Med. Chem. 2009, 17, 4323- 4326
A. Riahi, M. Wurster, M. Lalk, U. Lindequist, P. Langer
- “Synthesis of amino- and nitroarenes based on regioselective [3+3] cyclocondensations of 1,3-bis(silyloxy)-1,3-butadienes”. Tetrahedron 2009, 65, 9300-9315
A. Riahi, M. Shkoor, O. Fatunsin, M. A. Yawer, I. Hussain, C. Fischer, P. Langer
- „Synthesis of 3-(Pyrazol-3-yl)indol-N-glycosides and their Cytotoxic Activity against Human Keratinocytes (HaCaT)”. J. Carbohydr. Chem. 2009, 28, 483-497
S. Libnow, M. Hein, M. Harms, K. Wende, M. Lalk, H. Reinke, P. Langer
- „The first N-glycosylated indoxyls and their application to the synthesis of indirubin-N-glycosides (purple sugars)”. Synlett 2009, 221-224
S. Libnow, M. Hein, P. Langer
- „Synthesis and Bioactivity of Carbohydrate Derivatives of Indigo, Its Isomers and Heteroanalogues“. ChemMedChem 2011, 6, 25-37
G. Karapetyan, K. Chakrabarty, M. Hein, P. Langer
- “Cyclization of 1,4-Phenylenediacrylic Acid with Thionyl Chloride and Subsequent Suzuki-Miyaura Reactions Revisited. The Products are Benzo[1,2-b;5,6-b']dithiophenes and not Benzo[1,2-b;4,5-b']dithiophenes”. Adv. Synth. Catal. 2012, 354, 731–739
Z. Hassan, S. Reimann, K. Wittler, R. Ludwig, A. Villinger, P. Langer
(Siehe online unter https://doi.org/10.1002/adsc.201100668)
