Kostimulatorische Interaktionen bei der Entwicklung der nichtalkoholischen Steatohepatitis und Leberfibrose

• Antragsteller: Dr. Antonios Chatzigeorgiou
• Fachliche Zuordnung: Gastroenterologie ; Public Health, Gesundheitsbezogene Versorgungsforschung, Sozial- und Arbeitsmedizin
• Förderung: Förderung von 2018 bis 2022
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 396067872

Adipositas ist stark mit Erkrankungen wie Insulinresistenz und nicht-alkoholische Fettlebererkrankung (NAFLD) assoziiert. Die niedriggradige Entzündung im Rahmen der Adipositas ist ein wesentlicher Bestandteil der Progression der NAFLD zur nichtalkoholischen Steatohepatitis (NASH). NASH ist eine Erkrankung, die durch verstärkte hepatozelluläre Verletzungen zu Fibrose, Zirrhose oder sogar zum Leberkarzinom führen kann. Obwohl Untersuchungen von Entzündungsmechanismen ein wichtiges Ziel der NASH-Forschung sind, ist zurzeit sehr wenig über die zellulären Wechselwirkungen zwischen Zellen der angeborenen und adaptiven Immunität bekannt. Auch die Interaktionen zwischen Immun- und Parenchymzellen in der Leber, die zur NASH-Entwicklung beitragen, sind noch wenig verstanden. In dem vorliegenden Projekt möchte daher der Antragsteller die pathophysiologischen Mechanismen, welche die Wechselwirkungen zwischen Parenchymzellen, angeborener Immunität und adaptiver Immunität bedingen, in der steatotischen Leber entschlüsseln. Dafür wird er sich auf einen der Hauptakteure der Zell-zu-Zell-Kommunikationsprozesse fokussieren, das CD40 / CD40L-System. Unsere vorläufigen Daten aus in vivo und in vitro Versuchen deuten darauf hin, dass das CD40 / CD40L Duo eine vorherrschende Rolle in der Kommunikation zwischen hepatischen Parenchym- und Immunzellen inne hat und deshalb auch die Regulation der Lebersteatose sowie die Progression zur NASH bestimmt. Zu diesem Zweck werden Mäuse mit hepatozyten- und myeloidzell-spezifischer Deletion von CD40, sowie Mäuse mit lymphozyt-spezifischer Deletion von CD40L verwendet, die im Kontext der ernährungsinduzierten Entstehung der NAFLD und NASH beurteilt werden. Zusätzlich sollen die molekularen Ereignisse (inter- und intrazellulär), die für die CD40 / CD40L-abhängigen Regulation der Steatohepatitis verantwortlich sind, gründlich untersucht werden. Wir gehen davon aus, dass diese Ergebnisse unser Verständnis des Zusammenspiels der Entzündungszellen in der Leber im Rahmen der NASH Entwicklung verbessern, um daraus innovative therapeutische Strategien entwickeln zu können.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen