FGF-23 als ein neues Bindeglied in der Osteohämatologie

• Antragstellerinnen / Antragsteller: Professor Dr. Uwe Platzbecker; Professorin Dr. Martina Rauner
• Fachliche Zuordnung: Hämatologie, Onkologie ; Orthopädie, Unfallchirurgie, rekonstruktive Chirurgie
• Förderung: Förderung von 2018 bis 2022
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 395823501

Myelodysplastische Syndrome (MDS) sind durch defekte hämatopoetische Stammzellen charakterisiert, die nur unzureichend zu reifen Blutzellen differenzieren und somit zu Zytopenien führen. Neue Studien belegen, dass die Knochenmarkumgebung Einfluss auf die Pathogenese des MDS nimmt. Welchen Einfluss die gestörte Hämatopoese auf den Knochenstoffwechsel hat, ist bisher unklar. Eine Studie aus unserem Labor zeigt, dass Patienten mit MDS ein zweifach erhöhtes Risiko für eine Osteoporose haben. Des Weiteren zeigen NUP98/HOXD13 (NHD13) transgene Mäuse, ein etabliertes Mausmodell für MDS, eine signifikant veränderte Knochenmikroarchitektur, die mit einer verminderten Knochenmineralisation sowie erhöhten Fibroblasten-Wachstumsfaktor-23 (FGF-23)-Serumkonzentrationen einhergeht. Da FGF-23 sich auch negativ auf die Erythropoese auswirkt wollten wir in diesem Projekt die Hypothese untersuchen, dass klonale hämatopoetische Stammzellen im MDS parakrin zu einem Anstieg von FGF-23 in osteogenen Zellen führen und dass dies mit einer Verminderung der Knochenmineralisierung sowie der Erythropoese assoziiert ist. Wir postulieren, dass die Neutralisation der hohen FGF-23-Spiegel diese Veränderungen reversibel gestalten und somit die Entwicklung des MDS modulieren kann. Um diese Hypothesen zu untersuchen, werden wir den Knochen- sowie Blutphänotyp von drei verschiedenen MDS-Mausmodellen im Detail untersuchen. Des Weiteren wird die Regulation der FGF-23-Achse eingehend in vivo und in vitro untersucht. Die Neutralisation von FGF-23 wird mit Antikörpern bzw. den MDS-Mausmodellen erzielt, um anschließend die Knochenmineralisierung sowie die Entwicklung des MDS zu untersuchen. Veränderungen in der regulatorischen FGF-23-Achse bei Patienten mit MDS werden mithilfe des MDS-Biobank-Registers validiert. Diese Studie wird neue Einblicke in die zugrundeliegenden molekularen Mechanismen der Pathophysiologie des MDS liefern und die Rolle von FGF-23 darin aufdecken. Diese Untersuchungen werden das Potenzial von FGF-23 neutralisierenden Antikörpern zur Behandlung des MDS bzw. MDS-assoziierten Knochenstörungen evaluieren.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen