Molekulare Funktionen der Proteine Shank2 und Shank3 bei der Knochenintegrität und Osteoporose

• Antragsteller: Professor Dr. Tobias Böckers; Professor Dr. Jan Tuckermann
• Fachliche Zuordnung: Orthopädie, Unfallchirurgie, rekonstruktive Chirurgie ; Gerontobiologie und Geriatrie
• Förderung: Förderung von 2018 bis 2023
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 395823241

Osteoporose ist eine häufige Krankheit der alternden Bevölkerung, die das Gesundheitssystem stark belastet. Neue Behandlungsstrategien, die vor allem eine kontrollierte Knochenneubildung durch Osteoblasten zum Ziel haben, werden benötigt, um effektive Therapien zu entwickeln. Durch einen siRNA Screen haben wir haben neue Regulatorische Netzwerde der Osteoblastendifferenzierung und Funktion entdeckt. Proteine der Shank-Familie (vor allem Shank3) und viele ihrer bekannten Interaktionspartner, werden für eine effiziente frühe Osteoblastendifferenzierung benötigt. Shank/Prosap Proteine sind als Gerüstproteine von exzitatorischen Post-Synapsen bekannt. Mutationen in Shank Proteinen führen zu Neuropsychiatrischen Krankheiten des Autismus Spektrums, aber auch zu Craniofazialen Dysmorphologien und kurzer Statur. Wir entdeckten in Shank2/3 Doppel-Knockout Mäusen eine stark erniedrigte Dichte des trabekulären Knochen. Weiterhin fanden wir eine nukleäre Lokalisation von Shank3 in undifferenzierten Osteoblasten. Dagegen wurden in differenzierenden Osteoblasten jedoch eine cytoplasmatische und subcorticale Lokalisation von Shank3 beobachtet. Wir stellen daher die Hypothese, dass Shank Proteine und ihre Interaktionspartner entscheidend sind für die Regulation der Knochenbildung und dass ihre Funktion während der Alterung abnimmt. Weiterhin postulieren wir, dass die Veränderung der Protein-Lokalisation vom Nukleus in den cytoplasmatischen Bereich einen neuen molekularen Mechanismus der Shank Protein Funktion während der Osteoblasten-Differenzierung darstellt. Wir bearbeiten in diesem Forschungsvorhaben diese Fragestellungen mit konditionalen Knockout Mäusen und deren primären Osteoblasten, sowie Osteoblasten, die aus iPS Zellen von Phelan McDermid Patienten (mit Shank3 Mutationen) stammen. Schließlich werden wir Behandlungsoptionen in Mäusen und Osteoblasten aus iPS Zellen testen, die bei Phelan McDermid Patienten angewendet werden, die zu einer verbesserten Osteoblastendifferenzierung und Knochenbildung beitragen könnten. Wir erwarten Ergebnisse aus dieser Studie, die der Aufklärung der Mechanismen der Knochenabnormalitäten bei Phelan McDermid Syndrom Patienten dienen, als auch Einsicht in die Mechanismen der Osteoporose Entstehung liefern werden.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen