Die Rolle der Alarmine S100A8/S100A9 in der Pathogenese von Knochenmarkfibrose und klonaler Expansion in myeloproliferativen Neoplasmen

• Antragsteller: Dr. Nils Leimkühler
• Fachliche Zuordnung: Hämatologie, Onkologie
• Förderung: Förderung von 2017 bis 2020
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 394854308

Primäre Myelofibrose (PMF) beschreibt den aggressivsten Subtyp myeloproliferativer Neoplasien (MPN) und stellt den Prototyp myelofibrotischer Erkrankungen dar. Im Laufe der Krankheitsentwicklung wird das hämatopoetische Gewebe zunehmend durch Bindegewebe ersetzt, was konsekutiv zu einem Versagen der endogenen Blutbildung führen kann. Die einzige kurative Behandlungsoption besteht bis heute in einer allogenen Stammzelltransplantation, die ihrerseits mit hohen Morbiditäts- und Mortalitätsraten assoziiert ist. Die aktuelle Datenlage legt nahe, dass inflammatorische Veränderungen des hämatopoetischen Kompartiments zu einem großen Teil verantwortlich für die Progression dieser Erkrankung sind. Jedoch sind die genauen Mechanismen, welche die oben beschriebene Fibrose bewirken und zu einer klonalen Selektion des malignen MPN-Klons gegenüber physiologischen hämatopoetischen Stammzellen führen, nur unvollständig verstanden, insbesondere weil die fibrosevermittelnden Zellen lange Zeit unbekannt geblieben sind. Auf Grund des limitierten Verständnisses der Pathogenese der Erkrankung, speziell der Fibrose, sind auch pharmakologische Interventionsmöglichkeiten limitiert.Aktuelle Ergebnisse der Arbeitsgruppe Schneider konnten Gli1+ Zellen als zentrale Effektorzellen der Knochenmarkfibrose und somit potentielle Zielzellen einer spezifischen Therapie identifizieren. Dadurch bin ich nun erstmalig in der Position, die molekularen Pathomechanismen zu charakterisieren, die zu einer Myelofibrose führen und so neue therapeutische Optionen für eine sonst oft tödliche Erkrankung zu untersuchen.Basierend auf den Vordaten der Arbeitsgruppen Schneider und Raaijmakers stelle ich die Hypothese auf, dass eine Hochregulation der Alarmine S100A8/S100A9 zur Entwicklung der Knochenmarkfibrose beiträgt und im Laufe der Krankheitsprogression durch Induktion von genotoxischem Stress in den physiologischen hämatopoetischen Stammzellen zur Selektion des MPN-Klons führt. Eine zielgerichtete Inhibition des S100A8/A9-Signals könnte insbesondere in den frühen Krankheitsstadien einen Progress und den Übergang in eine akute Leukämie verhindern. Dazu werde ich modernste Labortechniken in vitro und in vivo (genetic-fate-tracing, genetische Knock-out-Mäuse, CRISPR/Cas9-gene-editing) verwenden, um schließlich unsere Ergebnisse auch in humanen Patientenproben zu validieren und so eine neue Bandbreite therapeutischer Strategien zur Behandlung der primären Myelofibrose zu eröffnen.

• DFG-Verfahren: Forschungsstipendien
• Internationaler Bezug: Niederlande
• Gastgeberin: Professorin Dr. Rebekka Schneider-Kramann