Die Interaktion von mesenchymalen Stromazellen mit aktivierten B-Zellen bei fibrosierenden Autoimmunerkrankungen am Beispiel der Systemischen Sklerose und des CREST Syndroms

• Antragstellerin: Theresa Tretter, Ph.D.
• Fachliche Zuordnung: Rheumatologie
• Förderung: Förderung von 2018 bis 2023
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 394518511

Die systemische Sklerose (SSc) ist eine seltene Autoimmunerkrankung aus der Gruppe der Kollagenosen. Sie ist gekennzeichnet durch eine fortschreitende Fibrose von Haut und inneren Organen, in einer Sonderform auch begleitet von erhöhter Kalzifizierung (CREST-Syndrom). Derzeitige Medikamente können den Verlauf der Fibrose mildern, deren Progression jedoch nicht aufhalten. Die Fibrose ist bei der SSc ein mortalitätsentscheidender Prozess. Ein besseres grundlegendes Verständnis der SSc-assoziierten Fibrose ist daher von größter Wichtigkeit, um die Behandlungsoptionen zu verbessern. In der Pathophysiologie der SSc und anderer von Gewebeumbau begleiteten Autoimmunerkrankungen spielt die Interaktion aktivierter Immunzellen mit Stromazellen, wie Fibroblasten, eine wichtige, aber noch nicht hinreichend erforschte Rolle. Die Beteiligung der B-Zellen an diesem Geschehen wurde bislang hauptsächlich in ihrer Eigenschaft gesehen, Autoantikörper zu produzieren, die direkt oder indirekt die Fibrose fördern. Es gibt jedoch Hinweise, dass B-Zellen auch über andere Eigenschaften, wie ihre Fähigkeit, Zytokine zu sezernieren, am Krankheitsgeschehen teilnehmen könnten. So korreliert die Besserung der SSc- Symptomatik nach B-Zell-Depletion beim Patienten nicht notwendigerweise mit einer Reduktion der Autoantikörpertiter. Wir selbst konnten demonstrieren, dass aktivierte B-Zellen Fibroblasten aus einem nicht-inflammatorischen Umfeld über lösliche Faktoren wie TNF-alpha und IL-1ß, stimulieren können. Solch aktivierte Fibroblasten steigern ihre eigene Zytokinproduktion, unter anderem IL-8, IL-6 und TGFß auf über das Hundertfache. In noch unveröffentlichten Vorarbeiten konnten wir feststellen, dass aktivierte B-Zellen auch Funktionen von multipotenten mesenchymalen Stromazellen (MSC) modulieren können- darunter auch deren Differenzierungsvermögen. Aufgrund dieser und weiterer Beobachtungen stellen wir die Hypothese auf, dass aktivierte B-Zellen über Zytokine an der Pathogenese und/oder der Progression der SSc beteiligt sind. Die Überprüfung dieser Hypothese umfasst: 1) die detaillierte Ausarbeitung der wechselseitigen Interaktion von B-Zellen und Haut-Fibroblasten (von gesunden Spendern und SSc-Patienten) unter Berücksichtigung SSc-spezifischer Besonderheiten; 2) die Untersuchung, inwieweit aktivierte B-Zellen die Differenzierung von Fibroblasten und MSC beeinflussen und somit zur Fibrose und übermäßigen Kalzifizierung (CREST-Syndrom) beitragen könnten; 3) die Analyse der durch B-Zellen beeinflussten Signalwege in Fibroblasten und MSC und Möglichkeiten ihrer therapeutischen Intervention 4) der Nachweis des Antikörper-unabhängigen Einflusses aktivierter B-Zellen auf die SSc-assoziierte Fibrose anhand eines 3-dimensionalen Hautmodells. Unser Ziel ist es, das Konzept der B-Zellen als Modulatoren der Fibrose bei der SSc besser verstehen zu können- einer bisher pathogenetisch schlecht verstandenen, oft aggressiven Autoimmunopathie ohne adäquate Therapieoption.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen