Bedeutung des Exosom-vermittelten interzellulären Austauschs zwischen Tumorzellen und Tumor-Stroma: Einfluss auf Tumorprogression und Dissemination beim kolorektalen Karzinom

• Antragsteller: Professor Dr. Christoph Kahlert
• Fachliche Zuordnung: Allgemein- und Viszeralchirurgie
• Förderung: Förderung von 2017 bis 2022
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 394479784

Exosome sind kleine Mikrovesikel (50 bis 150 nm), welche Nukleinsäuren und Proteine von einer Zelle zur anderen transportieren. Bei Karzinomen führt dieser Vorgang zu einer Veränderung und Aktivierung des zellulären Mikromilieus und begünstigt die Ausbildung von Metastasen. Neueste Arbeiten haben gezeigt, dass Exosome einen Einfluss auf das Metastasierungsmuster haben, u.a. beim Melanom sowie beim Pankreas- und Mammakarzinom. Der Einfluss von Exosomen auf die (Fern-)metastasierung beim kolorektalen Karzinom ist hingegen bisher kaum bekannt. In der hier beschriebenen Studie soll daher in Ziel 1.1 untersucht werden, ob Exosome auch beim kolorektalen Karzinom zur Tumordissemination beitragen. Durch in vitro und in vivo Experimente soll erforscht werden, ob Exosome von kolorektalen Karzinomzellen mit hohem Metastasierungspotential das Tumorstroma stärker aktivieren und die Voraussetzung für eine prämetastatische Nische erzeugen als kolorektale Karzinomzelllinien mit geringerem Metastasierungspotential. Des Weiteren soll die Rolle von Tumorexosomen bei der Metastasierung untersucht werden, indem sie endogen oder exogen inhibiert werden. Unsere Hypothese bei diesen Versuchen unterstellt, dass eine Blockierung der Exosomsekretion bzw. Exosomaufnahme in Zellen mit einer Hemmung von Metastasen einhergeht. In Ziel 1.2 soll eruiert werden, ob Tumorexosome eine organotrope Metastasierung begünstigen. Es sollen tumorspezifische Exosommoleküle (RNA, Proteine) identifiziert werden, welche zur Exosom-vermittelten Metastasierung beitragen. Ebenfalls soll untersucht werden, ob eine Ausschaltung dieser Exosommoleküle die Metastasierung beeinträchtigt. In Ziel 2 soll der Einfluss des umgekehrten Exosomenaustauschs von Fibroblasten auf Tumorzellen geprüft werden. Dazu sollen Tumorzellen mit Exosomen von Fibroblasten behandelt werden. Mittels in vitro und in vivo Experimente soll untersucht werden, ob Fibroblasten-Exosome die Fähigkeiten von Karzinomzellen zur Tumorinvasion und Dissemination steigern. Auch soll erforscht werden, welche Exosom-assoziierten Moleküle (Proteine, RNA) hierbei von Bedeutung sind. Die Ergebnisse könnten dazu beitragen, unser Verständnis über das Tumorstroma und seinen Einfluss auf das Tumorwachstum zu erweitern. Mit Hilfe der Fragestellung von Ziel 1 und Ziel 2 sollen zudem Exosom-assoziierte Marker identifiziert werden, welche sich zur Frühdiagnose eines kololrektalen Rezidivs bzw. zur nicht-invasiven Verlaufsdiagnostik eignen. Diese Ergebnisse sollen in Ziel 3 im Rahmen einer translationalen Studie untersucht werden. Bei erfolgreicher Etablierung wäre es denkbar, dass zirkulierende Exosome zukünftig als nicht-invasive Diagnostik- und Prädiktionsmarker beim kolorektalen Karzinom eingesetzt werden. Dadurch könnte eine personalisierte Therapie auf den einzelnen Patienten individueller angepasst werden. Hierdurch ließe sich möglicherweise das Gesamtüberleben langfristig verbessern.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen