mTOR-vermittelte metabolische Vulnerabilität Chemotherapie-resistenter Tumore

• Antragsteller: Dr. Michael Wanzel
• Fachliche Zuordnung: Hämatologie, Onkologie
• Förderung: Förderung von 2017 bis 2022
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 394450860

Der Therapieerfolg bei Tumorerkrankungen ist häufig durch die Entwicklung von Resistenzen gegenüber systemisch-wirksamen Therapien limitiert. Zu den gebräuchlichsten Tumorwirkstoffen zählen Platin-Derivate wie z.B. Cisplatin. Die Zytotoxizität dieser Wirkstoffe basiert auf der Induktion von DNA interstrand crosslinks (ICL), die aufgrund einer Beeinträchtigung von DNA-Replikation und Transkription besonders schädlich sind. ICL können nur durch den Fanconi-Anämie DNA-Reparatur-Signalweg aufgelöst werden. In unseren bisherigen Arbeiten zu Adenokarzinomen der Lunge haben wir beobachtet, dass mammalian (or mechanistic) target of rapamycin (mTOR) - ein Effektor vieler onkogener Signalwege - den Fanconi-Signalweg induziert und so Resistenzen gegenüber ICL-induzierten Tumorwirkstoffen verursacht. In ähnlicher Weise haben andere Studien eine Bedeutung von mTOR für Resistenzen gegenüber modernen zielgerichteten Therapeutika aufgezeigt.Zur Identifizierung neuer Therapiestrategien gegen Tumorzellen, die aufgrund einer mTOR-stimulierten DNA-Reparatur chemoresistent geworden sind, haben wir chemoresistente Tumorzelllinien auf Vulnerabilitäten untersucht und eine bemerkenswerte Überempfindlichkeit auf 2-Desoxyglucose (2DG) und Dichloracetat (DCA) beobachtet. Diese zwei Substanzen interferieren mit speziellen metabolischen Bedürfnissen von Tumorzellen, die häufig als Warburg-Effekt bezeichnet werden und ein charakteristisches Merkmal von Tumoren darstellen. Allgemein kann angenommen werden, dass ein durch metabolisch aktive Substanzen verursachter Mangel an Metaboliten durch den Prozess des Selbstverdaus (Autophagie) kompensiert werden kann um ein Überleben zu gewährleisten. Vorläufige Ergebnisse zeigen, dass die in chemoresistenten Tumorzellen deregulierte mTOR-Aktivität die Kompensation von Metabolitmängeln durch Autophagie einschränkt und so zu einer Überempfindlichkeit gegenüber metabolisch aktiven Wirkstoffen führt.Zusammengefasst deuten diese Beobachtungen darauf hin, dass eine mTOR-vermittelte Resistenz gegenüber DNA-schädigenden Tumorwirkstoffen eine besondere metabolische Vulnerabilität verursacht, die sich potenziell für die Behandlung von Tumorpatienten nutzen ließe, die resistent gegenüber klassischen, systemisch-wirksamen Therapeutika geworden sind. In diesem Projekt soll daher der Mechanismus untersucht werden, der einer metabolischen Vulnerabilität von chemoresistenten Tumorzellen zugrunde liegt, und in präklinischen Modellen das Anwendungspotential für die Tumortherapie studiert werden.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen