Die Auswirkungen von körperlichem Training auf die Pathogenese der ARVC im Mausmodell und Vergleichbarkeit mit patientenspezifischen Kardiomyozyten aus induzierten pluripotenten Stammzellen

• Antragstellerinnen / Antragsteller: Karin Hammer, Ph.D.; Professor Dr. Stefan Wagner
• Fachliche Zuordnung: Kardiologie, Angiologie
• Förderung: Förderung von 2017 bis 2021
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 393118545

Die Arrhythmogene Rechtsventrikuläre Kardiomyopathie (ARVC) wird den primären Kardiomyopathien zugeordnet und geht mit einer hohen Inzidenz von plötzlichem Herztod bei jungen, scheinbar herzgesunden Patienten, v.a. bei Sportlern während intensiver Belastung einher. Sie ist gekennzeichnet durch strukturelle Veränderungen wie myokardiale Atrophie, fibrolipomatöse Einlagerungen und eine Reduzierung der Wandstärke mit Erweiterung der Herzkammer.Es ist allerdings unklar, wie die Arrhythmogenese vonstattengeht und die genetischen Mutationen in Zusammenhang mit sportlicher Aktivität zu pathologischen Veränderungen der Herzen führt. Wir stellen hier die Hypothese auf, dass die, durch die Veränderungen im Plakphilin-2 Gen verursachten, Lokalisationsstörungen der Natriumkanäle und deren Modulators CaMKII das Substrat und körperliche Aktivität eine wesentlicher Trigger für die Arrhythmogenese bei der ARVC darstellt. Daher werden in unserem Antrag Mäuse, mit einer loss-of-function Mutation des PKP2, eingesetzt und mit Laufrädern für 8 Wochen trainiert. Im Anschluss daran wird die Herzen funktionell in vivo und in vitro untersucht. Die Tiere werden zunächst echokardiographisch und elektrophysiologisch untersucht. An isolierten Kardiomyozyten und an intakten, isolierten Herzen sollen die Hauptakteure der Arrhythmogenese identifiziert und analysiert werden. Mittels Immunfluoreszenz wird die Lokalisation des Kanals, wichtiger Modulatoren und Ankerproteinen bestimmt und anschließend die Funktionalität mittels Patch-Clamp Technik und fluoreszenzbasiertem Kalziumimaging untersucht. Die interzelluläre Kommunikation in Herzen mit veränderter desmosomaler Struktur wird in intakten, isolierten Herzen sowie an Gewebestücken ausinduzierten pluripotenten Stammzellen von Patienten mit einer ARVC9 Mutation (PKP2-Loss-of-Funktion-Mutation) untersucht, um im Zellverband den Einfluss der desmosomalen Störung auf die Kontraktilität und interzelluläre Kommunikation zu untersuchen. Die Ergebnisse aus dieser Studie werden aufzeigen, wie eine PKP2 Mutation zu Arrhythmien führen kann und wie die Pathogenese durch körperliche Aktivität beeinflusst wird. Sie sind eine Voraussetzung, um die ARVC früher diagnostizieren und präventiv behandeln zu können.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen