P2X7- und P2X4-Rezeptoren als Wirkorte bei Krebs und entzündlichen Erkrankungen: Entwicklung neuer Wirkstoffe, Sonden für die Bildgebung und Konjugate zur gezielten Wirkstofffreisetzung

• Antragstellerin: Professorin Dr. Anna Junker
• Fachliche Zuordnung: Pharmazie
• Förderung: Förderung seit 2017
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 393110012

Der P2X7-Rezeptor (P2X7R) gewinnt zunehmend an Bedeutung als erfolgversprechendes therapeutisches Target bei der Behandlung von Brust- und Pankreaskrebs und der Therapie entzündlicher Erkrankungen, während der pharmakologisch weniger gut erforschte P2X4-Rezeptor (P2X4R) vielversprechendes Potential bei der Behandlung neuropathischer Schmerzen und Prostatakrebs zeigt. Ziel dieses Forschungsvorhabens ist, zum einen die Entwicklung neuartiger Liganden für die P2X7R und P2X4R als Therapeutika, zum anderen die Entwicklung P2X7R-Tracer für bildgebende Verfahren. Für den P2X7R sollten neuartige, selektive Agonisten mit verbesserter metabolischer Stabilität entwickelt werden. Diese Verbindungen sollten nicht nur unser Verständnis der Bindung des Agonisten am Rezeptor verbessern, sondern werden auch dringend als pharmakologische Werkzeuge für die P2X7R-Forschung benötigt. Des Weiteren ist die Entwicklung neuer P2X7R-Antagonisten vorgesehen. Die potentesten P2X7R-Antagonisten werden pharmakokinetisch optimiert, um für die Arzneimittelentwicklung geeignete Verbindungen zu identifizieren. Auf dem Gebiet der P2X4R-Forschung fehlen potente und selektive Antagonisten. Daher sollten neue Piperazin-basierte und 1,4-Benzodiazepin-basierte Antagonisten entwickelt werden. Die in vitro und in vivo Bildgebung trägt entscheidend zum Verständnis von Mechanismen, die zur Entstehung vieler Erkrankungen führen, bei. Das diagnostische Potential des P2X7Rs als Tumormarker soll mit 3 verschiedenen Verfahren: der Positronen-Emissions-Tomographie (PET), der Fluoreszenzbildgebung und der photoakustischen (PA) -Tomographie untersucht werden. Dazu werden zunächst PET-Tracer, basierend auf der Struktur von zwei hochwirksamen P2X7R-Antagonisten, entwickelt und in krankheitsrelevanten Mausmodellen im dualen PET/MRT eingesetzt. Die größte Herausforderung für die präklinische Bildgebung ist es, die Ergebnisse von der Zellebene in die Ganzkörper-Bildgebung zu übertragen. Dies ist nur durch die Entwicklung effizienterer Sonden und die Kombination verschiedener Bildgebungsmodalitäten möglich. Daher postulieren wir die Entwicklung Fluoreszenz- und PA-Bildgebungssonden, durch den Einsatz von neuartigen Polymer-Nanopartikeln (P-dots). Des Weiteren sind wir an der Erforschung des therapeutischen Potenzials der gezielten Freisetzung von P2X7R-Antagonisten in den Knochenmetastasen und in entzündeten, rheumatischen Gelenken interessiert. Daher ist die Entwicklung bispezifischer Konjugate durch die Kombination von P2X7R-Antagonisten und Bisphosphonaten, die auf das Knochengewebe abzielen, vorgesehen. Hierzu werden metabolisch stabile und enzymatisch abbaubare Konjugate entwickelt.

• DFG-Verfahren: Emmy Noether-Nachwuchsgruppen