Mitochondriale genomweite Assoziationsstudien mit Metabolomics und Lebensstilfaktoren

• Antragstellerin: Privatdozentin Dr. Antonia Flaquer
• Fachliche Zuordnung: Epidemiologie und Medizinische Biometrie/Statistik ; Humangenetik
• Förderung: Förderung von 2018 bis 2021
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 392594259

Im Zeitalter der personalisierten Medizin, bei der Therapien stärker auf den einzelnen Patienten zugeschnitten werden, besteht Bedarf an zuverlässigen, flexiblen, schnell einsetzbaren und sensitiven Biomarkern. Das Verständnis der Mechanismen, die normale Prozesse steuern und zu Krankheiten führen können, speziell die Rolle genetischer Veranlagungen und deren Wechselwirkung mit Umweltfaktoren, ist Voraussetzung für die Entwicklung verträglicher und wirksamer Therapien für komplexe Krankheiten.In letzter Zeit konnte das Forschungsgebiet der Metabolomik, eine umfassende Hochdurchsatzanalyse von Stoffwechselprodukten, eine wichtige Rolle bei der Diagnostik und Prognose von kardiometabolischen Krankheiten sowie bei der Entdeckung neuer Biomarker für die Krebsdiagnostik und der Entwicklung von Therapieansätzen gegen Krebs einnehmen.Kürzlich konnten durch genomweite Assoziationsstudien der mitochondrialen DNA neue Erkenntnisse über zugrundeliegende Mechanismen einiger komplexer Erkrankungen gewonnen werden. Die Veränderung mitochondrialer Elektron-Transportsysteme sowie Störungen in der Atmungskette sind bekannt dafür, wesentliche Veränderungen in bestimmten Stoffwechselwegen zu verursachen, die zu Krebs oder anderen komplexen Krankheiten führen können. Außerdem gibt es Hinweise darauf, dass die Anhäufung von Mutationen in der mitochondrialen DNA eine wichtige Rolle bei altersbedingten Krankheiten und beim normalen Alterungsprozess einer Person spielt.Das Ziel des aktuellen Projekts ist, auf zwei Arten herauszufinden, wie das mitochondriale Genom der Entstehung komplexer Krankheiten beim Menschen zugrunde liegen könnte: ZIEL 1Mitochondriale Sequenzierdaten der KORA-F4-Population (3080 Einzelpersonen) werden für die Durchführung einer Assoziationsanalyse zwischen dem Metabolom und Varianten des gesamten mitochondrialen Genoms verwendet, um genetische Varianten zu identifizieren, die einen Einfluss auf das Metabolitenprofil haben.ZIEL 2Anhand von mitochondrialen Sequenzierdaten der KORA-FF4-Population (2279 Einzelpersonen) und mitochondrialen Sequenzierdaten der KORA-F4-Population (dieselben Personen, aber 7 Jahre zuvor) wird untersucht, wie Mutationen, die sich im Lauf der Zeit im mitochondrialen Genom anhäufen, mit Lebensstilfaktoren zusammenhängen.Da genetische Varianten des mitochondrialen Genoms direkt an Änderungen im Umsatz von Stoffwechselprodukten beteiligt sind, erwartet man eine größere Effektstärke bezüglich ihrer Assoziation mit der Homöostase zentraler Lipide, Kohlenhydrate oder Aminosäuren als bei nukleären genetischen Varianten. Jüngste Fortschritte in der Metabolomik sowie bei der Sequenzierungstechnologie eröffnen die Möglichkeit, Stoffwechselwege, die durch mitochondriale Gene und deren Varianten gesteuert werden, zu analysieren und zu verstehen. Durch die Analyse mitochondrialer genetischer Varianten können somit neue Erkenntnisse über krankheitsverursachende Mechanismen gewonnen werden.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen
• Mitverantwortlich: Professor Dr. Konstantin Strauch